Nature攻克十年癌症难题：靶向降解癌蛋白

　　

生物通报道  癌症研究正日益将焦点放到能够标记及早期降解致病蛋白的治疗方法上。来自Friedrich Miescher生物研究所的Nicolas Thomä和他的研究小组，现在阐明了一些药物是如何劫持一种泛素连接酶来靶向降解这样的蛋白的。这一新机制有可能为靶向降解癌蛋白提供机会。

在过去的十年里，癌症研究人员一直在寻求利用细胞的“废物处理系统”来诱导降解致癌或促癌蛋白。为了触发降解，需要给细胞蛋白标记上一种处理标签，这要借助泛素连接酶的活性来实现。因此，研究人员一直在寻求各种策略让泛素连接酶容易作用于致病蛋白，由此诱导其降解。

在发表于2月24日《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，Friedrich Miescher生物医学研究所(FMI)的Thomä和同事们证实，一些小药物分子可通过将特异的癌蛋白粘合到一种泛素连接酶上使得它们失稳定。

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Thomä写道：“这是治疗药物发挥作用的一种新模式：其并非抑制酶功能，而是诱导了特异靶标发生降解。它还代表了药物学一种新兴的范式，我们第一次在分子水平上看到了其运作的机制。”

科学家们通过调查沙利度胺（thalidomide）的衍生物：雷利度胺（lenalidomide）描绘出了这种新机制。在临床上这种药物能够有效地治疗诸如多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等血癌，其诱导了各种癌症相关蛋白，包括CK1α发生降解（Nature：禁用药迎来“生命第二春”）。但目前仍不清楚雷利度胺改变相关泛素连接酶复合物特异性来标记降解CK1α的机制。

通过阐明DDB1–CRBN结合雷利度胺和CK1α的晶体结构，第一作者、Thomä研究小组博士后Georg Petzold证实雷利度胺实现了CK1α的结合。Petzold解释说：“在泛素连接酶复合物中，CRBN负责招募底物。我们发现雷利度胺结合CRBN构建了结合CK1α必需的新生变形的界面。

就雷利度胺来说，这一药物的效应是建立在诱导破坏致病酶而非抑制它的酶功能上。Thomä说：“通过观察一种小分子将一种蛋白粘合到一种泛素连接酶上的机制，我们现在获得了一张蓝图，将帮助开发出通过一种相关的机制来起作用的新型小分子疗法，其有可能也适用于其他的疾病。”

Thomä研究小组的主要研究方向是基因组维持的分子机制。2013年，Thomä 与日内瓦大学的David Shore合作进行研究，阐述了端粒区域序列重复的作用，指出这种结构在蛋白的帮助下能使端粒更加稳定，防止细胞死亡。文章发表在Cell杂志上（Cell：分子“魔术贴”维持染色体稳定性 ）。2014年Thomä及其研究小组，在Nature杂志上阐明了人COP9信号小体的晶体结构。为8亚基复合体的分子结构提供了深刻的见解，并解释了该复合物如何实现其对基质如此精妙的特异性（Nature：人COP9信号小体的晶体结构得以解析 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structural basis of lenalidomide-induced CK1α degradation by the CRL4CRBN ubiquitin ligase

Thalidomide and its derivatives, lenalidomide and pomalidomide, are immune modulatory drugs (IMiDs) used in the treatment of haematologic malignancies1, 2. IMiDs bind CRBN, the substrate receptor of the CUL4–RBX1–DDB1–CRBN (also known as CRL4CRBN) E3 ubiquitin ligase3, and inhibit ubiquitination of endogenous CRL4CRBN substrates4. Unexpectedly, IMiDs also repurpose the ligase to target new proteins for degradation. Lenalidomide induces degradation of the lymphoid transcription factors Ikaros and Aiolos (also known as IKZF1 and IKZF3)……