可阻断肿瘤转移的神奇分子

最近，根据波士顿儿童医院、卑尔根大学和威尔康奈尔医学院的一项研究表明，一种来自天然人类蛋白的肽类的两种形式，能够迫使一种转移性卵巢癌动物模型的肿瘤显著缩小。相关研究结果发表在《Science Translational Medicine》杂志。

　　

生物通报道：最近，根据波士顿儿童医院、卑尔根大学和威尔康奈尔医学院的一项研究表明，一种来自天然人类蛋白的肽类的两种形式，能够迫使一种转移性卵巢癌动物模型的肿瘤显著缩小。这种肽类，被称为psaptides，可刺激一种反应直接靶定肿瘤细胞，也作用于正常组织使肿瘤微环境不利于转移。这些研究结果表明，psaptides可以作为一种很有前途的模板，用于开发卵巢及其他癌症的治疗方案。相关研究结果发表在《Science Translational Medicine》杂志，共同作者包括波士顿儿童医院的Suming Wang博士和Anna Blois博士、威尔康奈尔医学院的Tina El Rayes博士，资深作者是波士顿儿童医院的Randolph Watnick博士。

据美国癌症协会介绍，卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因之一。卵巢肿瘤在临床上通常是的沉默，直到它们开始扩散才被发现，因此，许多卵巢癌患者直到疾病晚期才被诊断。手术和化疗（用紫杉醇和铂类药物）是最常见的治疗方法，但卵巢癌细胞会对这些药物产生耐药性，因此，晚期卵巢癌患者的治疗选择很少。

Watnick说：“我们希望找到一种方法来治疗癌症患者，而不必依赖于具有显著副作用的鸡尾酒药物疗法。”在过去的十几年里，Watnick的实验室一直都在追求这个目标，他们试图理解和操纵肿瘤生长和繁衍的微环境，特别是转移性肿瘤。在2009年，他们宣布，一种名为prosaposin（psap）的蛋白质，可以阻断乳腺癌和前列腺癌动物模型中的肿瘤转移。Prosaposin可刺激称为单核细胞的免疫细胞产生血小板反应蛋白-1（TSP-1）——一种有效的抗血管生成和抗炎蛋白。

在2013年，Watnick与卑尔根大学的Lars Akslen博士、威尔康奈尔医学院的Vivek Mittal博士共同合作，发现psaptide——prosaposin的一个5氨基酸的片段，完全能够触发TSP-1生产，并能显著降低前列腺癌、乳腺癌和肺癌小鼠模型中的转移性扩散。

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在目前的研究中，Watnick，Akslen和Mittal试图确定，psaptide的两个修改版本——D-psaptide和cyclopsaptide，是否可以通过TSP-1，迫使已确定的转移性肿瘤消退。D-psaptide用D氨基酸（正常氨基酸的翻版，身体不能很容易地分解）取代了两个psaptide的氨基酸。Cyclopsaptide是D-psaptide的一个循环版本。与天然psaptide相比，D-psaptide和cyclopsaptide的效力分别强大三和六倍，在人体血浆中也明显更加稳定。

该研究小组在用患者来源肿瘤细胞制备的卵巢癌小鼠模型中，测试了这种肽类的两种修改版本的抗肿瘤活性。卵巢癌细胞表达一个称为CD36的表面标志物——TSP-1的一个受体，当其触发时可以迫使卵巢癌细胞进入凋亡（程序性细胞死亡）。

Watnick解释说：“基本上，我们使用prosaposin肽作为免疫调节剂，通过让它们把单核细胞变成载体，将TSP-1运到卵巢肿瘤。如果不干扰任何直接针对肿瘤的免疫反应，这种策略将不会起作用。”

在一组实验中，小鼠接受顺铂或d-psaptide日常治疗，长达83天的时间。在第二组实验中，肿瘤被允许生长更长一段时间，然后用顺铂或cyclopsaptide治疗一段较短的时间（15天），对任何剩余的肿瘤进行仔细检查。

结果是惊人的。在顺铂/D-psaptide的比较实验中，接受顺铂治疗的小鼠直到20天左右才出现肿瘤消退，在这个时间点上，它们变得耐药并再次开始生长。相比之下，在用D-psaptide治疗的动物中，肿瘤回归到48天时它们无法察觉的状态，直到实验结束后35天仍然还是这样。

在顺铂/ cyclopsaptide的比较中，在15天结束时，与用顺铂治疗的动物相比，用cyclopsaptide治疗的动物中转移性肿瘤要小2.3倍。研究人员注意到，在用cyclopsaptide治疗的小鼠中，肿瘤周围组织中有着普遍的TSP-1表达；相反，在顺铂治疗的小鼠中，TSP-1是几乎难以察觉的。最后，在cyclopsaptide治疗的动物肿瘤中，有百分之59的细胞是凋亡的，而在顺铂治疗的动物中则是百分之11。

总之，这项研究的数据形成一个强有力的证据，支持我们探索以psaptide为基础的多肽药物。Watnick说：“除了卵巢癌之外，还有许多其他肿瘤表达TSP-1的受体，CD36。这是肿瘤细胞生长的一个关键受体，如果有该受体的话，随着肿瘤变得更具侵袭性，它们的表达更多。希望我们可以将这种依赖转变成对抗它们。”

肿瘤的转移性一直是个棘手的问题，针对此问题，科学家们开展了各种研究。在去年3月份，一项新研究表明，一种常见于人类细胞的蛋白，可能是激活癌细胞转移的一个重要开关。该研究集中关注一种生物学机制——至今在很大程度上都被忽略。该蛋白作用的发现，极大地拓展了我们对上皮癌（如乳腺癌和肺癌）的认识。相关研究结果发表在《Journal of Cell Biology》杂志（JCB：驱动肿瘤转移的新机制）。同期，在《自然通讯》（Nature Communications）发表的一项研究中，研究人员开发出一种探针，以β-半乳糖苷酶为靶点，可以更敏感的检测到转移的卵巢瘤，从而实现更好的切除和治疗（Nature子刊：新探针让转移肿瘤现原形）。2015年10月份，美国石溪大学的研究人员进行的一项新研究表明，靶定侵袭性的细胞，可能是治疗转移性肿瘤的一种新策略。相关研究结果发表在《Developmental Cell》杂志（治疗转移性肿瘤的新策略）。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Development of a prosaposin-derived therapeutic cyclic peptide that targets ovarian cancer via the tumor microenvironment
Abstract: The vast majority of ovarian cancer–related deaths are caused by metastatic dissemination of tumor cells, resulting in subsequent organ failure. However, despite our increased understanding of the physiological processes involved in tumor metastasis, there are no clinically approved drugs that have made a major impact in increasing the overall survival of patients with advanced, metastatic ovarian cancer. We identified prosaposin (psap) as a potent inhibitor of tumor metastasis, which acts via stimulation of p53 and the antitumorigenic protein thrombospondin-1 (TSP-1) in bone marrow–derived cells that are recruited to metastatic sites. We report that more than 97% of human serous ovarian tumors tested express CD36, the receptor that mediates the proapoptotic activity of TSP-1. Accordingly, we sought to determine whether a peptide derived from psap would be effective in treating this form of ovarian cancer. To that end, we developed a cyclic peptide with drug-like properties derived from the active sequence in psap. The cyclic psap peptide promoted tumor regression in a patient-derived tumor xenograft model of metastatic ovarian cancer. Thus, we hypothesize that a therapeutic agent based on this psap peptide would have efficacy in treating patients with metastatic ovarian cancer.