Nature：避免损伤从线粒体代谢下手

由贝斯以色列女执事医疗中心领导的一个研究小组发现，对肾脏和其他器官健康至关重要的代谢能量来源——线粒体也在肾损伤中发挥重要作用。发表在《自然》（Nature）杂志上的这一概念证明研究，证实了一个叫做PGC1α的基因通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)来发挥作用为肾脏提供了保护。参与代谢的NAD分子被认为是衰老过程的关键。

　　

生物通报道  全世界大约有五分之一的住院成人及三分之一的住院儿童经历过急性肾损伤——突然丧失肾功能。许多因素，包括手术、化疗或休克都可以导致急性肾损伤，然而人们一直未充分地了解究竟为何肾脏会如此容易受到对这些及其他的压力因素的影响（JCI：用TRAP小鼠检测急性肾损伤 ）。

现在由贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）领导的一个研究小组发现，对肾脏和其他器官健康至关重要的代谢能量来源——线粒体也在肾损伤中发挥重要作用。发表在《自然》（Nature）杂志上的这一概念证明研究，证实了一个叫做PGC1α的基因通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)来发挥作用为肾脏提供了保护。参与代谢的NAD分子被认为是衰老过程的关键（Nature子刊：延缓衰老的一种新策略 ）。

新研究结果表明，操控NAD可促使在未来开发出一种针对急性肾损伤的治疗方法，还提出了一种可能：线粒体损伤和NAD缺陷有可能是其他类型的器官损伤，包括导致中风或心脏病发作的损伤的基础。

资深作者、BIDMC肾脏科和血管生物学研究中心(CVBR)研究人员、哈佛医学院医学副教授Samir Parikh说：“我们的实验室一直致力了解使得肾脏如此容易受到这么多的压力因素，包括毒素和血流不畅影响的分子和信号通路。如果我们可以了解问题的根源，那么我们可以展开工作使得肾脏在面对这些攻击时更强健。”

BIDMC医学教授、肾病学家Mark Zeidel博士说：“肾损伤是住院患者的一个大问题。一旦患者出现急性肾损伤，他们的住院时间会延长，他们要求更多的资源，更令人悲哀地是，他们死亡的风险也显著增加。如果我们可以阻止肾损伤发生，我们就有可能帮助许多患者避免危及生命的并发症。”

肾脏是一种新陈代谢高度旺盛的器官，通过燃烧线粒体“燃料”生成三磷酸腺苷(ATP)，ATP化学能使得肾脏能够过滤血液，将毒素清除出身体。Parikh 说：“在肾脏中有大量的ATP和线粒体来执行这一至关重要的化学功能。我们猜想，线粒体有可能是导致肾损伤的各种风险因子一个重要且早期的目标。”

为了验证这一假设，由第一作者、Parikh实验室资深科学家Mei Tran领导的研究小组，开始利用显微镜、生物化学和生物信息学工具完成了一些线粒体代谢研究。

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Tran 说：“我们发现在导致肾损伤的不同综合征中线粒体早期受损。接下来我们构建了PGC1α和维持线粒体功能必需的一些酶存在遗传缺陷的小鼠。如预期那样，这些模型比正常更易遭受肾损伤。”另一方面，这些基因表达升高的PGC1α转基因小鼠，对各种压力因素具有较强的抵抗力，比具有正常再生能力的小鼠能够更快速地从损伤中恢复过来。

与麻省总医院和Broad研究所的合著者合作，该研究小组继续对肾脏中的代谢物进行了广泛的调查，以检测不同背景下——受损肾脏、未受损肾脏，及遗传操控的肾脏中的化学能量反应。

Parikh说：“最强力的一种反应是受损肾脏中局部缺乏烟酰胺（维生素B3的类似物）。维生素B3是处于能量代谢中心的‘衰老分子’——NAD的前体。近期的一些研究表明NAD水平随衰老或糖尿病而下降，衰老和糖尿病是肾损伤的两个主要风险因素。”

为了确定提高NAD的水平是否会加速从肾损伤中恢复，研究人员给予了极大量的维生素B3营养补充剂（相对于人类的数百片药片）给遗传受损的小鼠。

Parikh说：“我们发现，在给予这些补充剂后，肾脏能够抵抗毒素和缺血压力。正常剂量的营养补充剂有可能无法治愈肾损伤，但这些实验提高了概念证明：代谢操控NAD有可能是未来开发治疗方法的一条新途径。”

“我们的研究工作描绘出了PGC1α和NAD分子之间的一些新联系及它们对代谢的影响。如果NAD的水平确实随年龄增长而降低（《Cell》新文章逆转衰老的根源 ），肾脏将是我们思考如何研究衰老的一扇新窗口，或许可将我们带出急性损伤的世界去到更广泛的区域思考在整个一生中身体应对环境压力的机制。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

PGC1α drives NAD biosynthesis linking oxidative metabolism to renal protection

The energetic burden of continuously concentrating solutes against gradients along the tubule may render the kidney especially vulnerable to ischaemia. Acute kidney injury (AKI) affects 3% of all hospitalized patients1, 2. Here we show that the mitochondrial biogenesis regulator, PGC1α3, 4, is a pivotal determinant of renal recovery from injury by regulating nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) biosynthesis. Following renal ischaemia, Pgc1α−/− (also known as Ppargc1a−/−) mice develop local deficiency of the NAD precursor niacinamide (NAM, also known as nicotinamide), marked fat accumulation, and failure to re-establish normal function. Notably, exogenous NAM improves local NAD levels, fat accumulation, and renal function in post-ischaemic Pgc1α−/− mice. Inducible tubular transgenic mice (iNephPGC1α) recapitulate the effects of NAM supplementation, including more local NAD and less fat accumulation with better renal function after ischaemia. PGC1α coordinately upregulates the enzymes that synthesize NAD de novo from amino acids whereas PGC1α deficiency or AKI attenuates the de novo pathway. NAM enhances NAD via the enzyme NAMPT and augments production of the fat breakdown product β-hydroxybutyrate, leading to increased production of prostaglandin PGE2 (ref. 5), a secreted autacoid that maintains renal function. NAM treatment reverses established ischaemic AKI and also prevented AKI in an unrelated toxic model. Inhibition of β-hydroxybutyrate signalling or prostaglandin production similarly abolishes PGC1α-dependent renoprotection. Given the importance of mitochondrial health in ageing and the function of metabolically active organs, the results implicate NAM and NAD as key effectors for achieving PGC1α-dependent stress resistance.