新研究挑战致癌激酶教条观念

近期，弗吉尼亚联邦大学（VCU）Massey癌症中心的研究人员，发现了致癌激酶PLK1的一个新功能，即，帮助前列腺癌细胞转移（扩散）到身体的其他部位。这种机制为癌症疗法提出了新的靶标，并对之前关于“PLK1在癌症生长和进展的作用”的观念，提出了挑战。这项研究结果发表在最近的《eLife》杂志。

　　

生物通报道：Polo样激酶（Polo-like kinase，PLKs）是广泛存在于真核生物中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。哺乳动物中包括PLK1、PLK2、PLK3和PLK4。它们在细胞周期各时相中都发挥重要作用。目前，对于PLK1的研究最透彻。

过去的研究证实，PLK1随有丝分裂进程定位于不同位点，调节分裂期进入、纺锤体形成和胞质分裂等过程。PLK1能够与磷酸化的停靠蛋白结合，从而在不同空间被激活以满足其在细胞周期中的不同功能。PLK1还参与了G2和M期DNA损伤监测点的调节，是DNA损伤恢复后重新进入有丝分裂期的必需条件。此外，PLK1在多种恶性肿瘤中存在过表达且与肿瘤发生密切相关，并在肿瘤治疗中靶向PLK1表现出良好的应用前景，被视作是有潜力的癌症治疗药物靶点（相关研究：北京大学Nature子刊解析重要激酶）。PLK1在癌症中的作用很关键，能够促进癌细胞的增殖，许多药物研发人员都在尝试抑制这种激酶的致癌作用（相关阅读：PNAS：致癌激酶的天然陷阱）。

近期，弗吉尼亚联邦大学（VCU）Massey癌症中心的研究人员，发现了PLK1基因的一个新功能，即，帮助前列腺癌细胞转移（扩散）到身体的其他部位。这种机制为癌症疗法提出了新的靶标，并对之前关于“PLK1在癌症生长和进展的作用”的观念，提出了挑战。

这项研究结果发表在最近的《eLife》杂志，并提交到了今年美国癌症研究协会(AACR)的年度会议上，临床前实验首次表明，PLK1可通过启动一个诱导EMT（上皮细胞向间充质细胞转化）的过程，促进前列腺癌细胞的迁移。EMT是一个生物过程，在这个过程中，上皮细胞（排列在血管和器官腔、表面的细胞)可变成间充质 (骨骼) 干细胞，后者可以在体内移动，并分化成多种细胞类型。

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这项研究的首席研究员、VCU Massey 癌症研究中心癌症分子遗传学项目成员、VCU医学院人类和分子遗传学系助理教授Zheng Fu指出：“我们对该领域的一个教条提出了挑战，这个教条强调PLK1在有丝分裂(细胞分裂)中的作用，是肿瘤生长的主要机制。我们表明，PLK1可通过一个完全不同的过程，驱动正常前列腺上皮细胞和前列腺癌细胞的迁移。”

在使用人类细胞系的前列腺癌临床前实验中，Fu带领的研究团队表明，增加PLK1表达可激活一个称为c-RAF的致癌基因，据证明，这个基因在细胞生长和分裂的调节过程中发挥作用。然而，c-RAF也已被证明能够通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，激活信号转导。MAPK调节着细胞的功能，包括增殖、基因表达、分化、细胞分裂和一种形式的细胞自杀，被称为凋亡。该研究团队证明，这种增强的MAPK信号，负责诱导EMT并刺激前列腺癌细胞的转移。

Fu博士说：“我们的研究结果，可能会对用来治疗晚期前列腺癌的PLK1抑制剂开发，产生深远的影响。此外，这些结果可能扩展到其他癌症，因为之前的研究表明，增强的PLK1表达和结直肠癌、乳腺癌和甲状腺癌的侵袭性之间，存在一种关联。”

Fu博士计划下一步在前列腺癌患者中探索PLK1和MAPK信号之间的联系，并确定PLK1诱导的EMT是否有助于其他超出细胞迁移和转移的促癌过程。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Polo-like kinase 1 induces epithelial-to-mesenchymal transition and promotes epithelial cell motility by activating CRAF/ERK signaling
Abstract：Polo-like kinase 1 (PLK1) is a key cell cycle regulator implicated in the development of various cancers, including prostate cancer. However, the functions of PLK1 beyond cell cycle regulation remain poorly characterized. Here, we report that PLK1 overexpression in prostate epithelial cells triggers oncogenic transformation. It also results in dramatic transcriptional reprogramming of the cells, leading to epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and stimulation of cell migration and invasion. Consistently, PLK1 downregulation in metastatic prostate cancer cells enhances epithelial characteristics and inhibits cell motility. The signaling mechanisms underlying the observed cellular effects of PLK1 involve direct PLK1-dependent phosphorylation of CRAF with subsequent stimulation of the MEK1/2-ERK1/2-Fra1-ZEB1/2 signaling pathway. Our findings highlight novel non-canonical functions of PLK1 as a key regulator of EMT and cell motility in normal prostate epithelium and prostate cancer. This study also uncovers a previously unanticipated role of PLK1 as a potent activator of MAPK signaling.