美国院士：预测肝癌复发的蛋白质

最近，加州大学圣地亚哥分校医学院和Sanford Burnham Prebys医学探索研究所的研究人员发现，人类肝脏样品中高水平的p62蛋白质，与癌症的复发密切相关，并可能降低病人的生存率。该研究于2016年5月19日发表在《Cancer Cell》，表明p62可以作为肝癌的一个预后标记和潜在的治疗靶标。

　　

生物通报道：最近，加州大学圣地亚哥分校医学院和Sanford Burnham Prebys医学探索研究所的研究人员发现，人类肝脏样品中高水平的p62蛋白质，与癌症的复发密切相关，并可能降低病人的生存率。他们还在小鼠研究中发现，p62是肝癌形成所必需的。该研究于2016年5月19日发表在《Cancer Cell》，表明p62可以作为肝癌的一个预后标记和潜在的治疗靶标。

本文共同资深作者、美国国家科学院院士、加州大学圣地亚哥分校医学院的Michael Karin教授指出：“通过确定哪些因子可让肝细胞从癌前病变进展为癌症，我们找到了一个蛋白质——p62，我们也可以用它来预测肝癌患者在完全切除肿瘤之后的预后结果。”

Michael Karin教授在信号转导领域享有极高的威望。他开创了JNK信号通路研究，并首次克隆了IKK基因。迄今为止，Karin教授已在国际一流学术期刊发表论文360余篇，发明专利近40项，论文引用次数在分子生物学和遗传研究领域排名世界第一。同时Karin教授担任过Molecular Cell、Immunity、Molecular & Cellular Biology、Cell Growth & Differentiation等多个国际学术期刊的主编、副主编或编委，并在20多个国际学术机构任职。Sanford Burnham Prebys医学探索研究所副主任Jorge Moscat与Karin院士是本文共同通讯作者，本文第一作者是Karin实验室博士后Atsushi Umemura。

蛋白质p62通常充当细胞的垃圾清理工，将特别标记的蛋白质送到细胞的降解机器。P62还充当一个通讯交换机——它结合许多不同的蛋白质来调节重要的细胞功能，例如生长和存活等。我们知道，在许多不同的癌症中，p62的数量是升高的，包括肝癌和癌前肝脏疾病。

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在这项研究中，Karin院士带领的研究团队收集了接受先前治疗以完全切除肝癌的人的非癌性肝脏样本，并进了分析。他们根据检测到的p62阳性聚集物的平均数量，将肝脏分为从0到3几个级别。在121份标本当中有79份是p62阳性的。使用与每份肝脏样本对应的医疗记录，该研究小组还记录了每名病人的无病生存期。

研究人员发现，与具有低级别p62或没有p62的人相比，具有高级别p62的人，明显更有可能出现癌症复发，无病生存期也较短。当他们在另外450名肝癌患者中研究p62基因和生存结果之间的联系时，发现了相同的相关性，这些患者的基因组数据和临床记录可以从国家研究数据库获取。

在小鼠中开展的研究，使得人员将蛋白质p62的促癌效应归因于它能够激活其他蛋白质(NRF2、mTORC1和c-Myc)，以及帮助抑制细胞存活的基因。这个延长的寿命可让肝细胞积累致癌突变，并最终形成恶性肿瘤。研究人员发现，在一些疾病的小鼠模型中，仅仅p62就足以诱发肝癌。没有这个蛋白质，肝癌就不能形成。

在这项研究中分析的特定类型肝癌是肝细胞癌，成人肝癌最常见的形式。虽然还需要多年的进一步测试，但是医生可以利用p62信息来做出治疗决策，新的肝癌检测和预防方法也是非常必要的。肝癌通常直到后期才会引起症状，从而导致其较低的存活率。据美国癌症协会资料显示，在所有类型的肝脏和胆管癌患者中，5年无病生存期的患者比例只有17%。

Moscat说：“我们的新研究表明，p62是诱发小鼠肝癌的必要和充分条件，其在肿瘤周围肝组织中的高表达水平，可在肿瘤切除后预测疾病的复发。我们相信，干扰p62的小分子可能有助于预防慢性肝病到肝癌的进展。”

去年2月份，Michael Karin教授带领的研究小组在《Nature》上发表的一项研究报道称，发现了炎症和再生之间的新联系：一些被受体蛋白gp130激活的信号通路。相关阅读：Nature发现炎症与再生新联系。

今年1月份，Michael Karin教授与南京医科大学的研究人员，在Cell Metabolism杂志上发表文章，全面探讨了肥胖与癌症之间的复杂关系。相关阅读：南京医科大Cell子刊文章：肥胖和癌症的纠葛。

2月份，Michael Karin教授带领的研究小组又发现，p62蛋白充当分子刹车抑制了炎症，避免了附带损伤。这项小鼠研究发布在《细胞》（Cell）杂志上。相关阅读：著名院士Cell揭示炎症的分子刹车 。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
p62, Upregulated during Preneoplasia, Induces Hepatocellular Carcinogenesis by Maintaining Survival of Stressed HCC-Initiating Cells
Summary：p62 is a ubiquitin-binding autophagy receptor and signaling protein that accumulates in premalignant liver diseases and most hepatocellular carcinomas (HCCs). Although p62 was proposed to participate in the formation of benign adenomas in autophagy-deficient livers, its role in HCC initiation was not explored. Here we show that p62 is necessary and sufficient for HCC induction in mice and that its high expression in non-tumor human liver predicts rapid HCC recurrence after curative ablation. High p62 expression is needed for activation of NRF2 and mTORC1, induction of c-Myc, and protection of HCC-initiating cells from oxidative stress-induced death.