Nature：什么是溶酶体贮积症

　　

生物通报道：2009年英国媒体报道了一种怪病，一个刚满5岁的小女孩——英国约克郡卡瑟福德市莉莉·萨克利夫出生后就患有一种罕见的“胱氨酸贮积症”，她的肾脏无法清洁自己的血液，一种被称做胱氨酸的白色化学晶体在她的体内不断聚集。如果体内的胱氨酸晶体达到一定数量，她的身体将会逐渐变成坚硬的“石头”。

这种怪病其实就是一种溶酶体贮积症（Lysosomal storage disorders，LSD），这是一组遗传性代谢疾病，是由于基因突变致溶酶体中有关酸性水解酶缺陷，导致机体中相应的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，引起细胞组织器官功能的障碍。

这种疾病并不常见，患病率大约为7000分之一，目前已知溶酶体贮积症至少包含50种不同的单基因遗传病。对这种疾病的探索不仅能带来更好的治疗，而且也能揭示许多关于这种细胞器的奥秘。最新一期（9月21日）Nature增刊特别介绍了这种疾病。

扭转代谢的紊乱

溶酶体贮积病可通过提供向患者溶酶体缺乏的酶进行治疗，这被称之为酶替代疗法（ERT）。2012年，欧洲的一个研究组利用来自C. cellulans细菌的一种糖苷酶脱掉了酵母mannose-Pi-6-mannose修饰的N-聚糖（N-glycan）生成了哺乳动物带有甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）的N-聚糖，再将这一特异的修饰糖类添加到酶上。直到现在都只能在哺乳动物细胞中或多或少地生成这样的修饰酶。VIB和Oxyrane开发了这种新型的更有效的方法，可利用酵母细胞来生成这种哺乳动物α葡糖苷酶（α-glucosidase）。

结果是令人惊叹的，在体外相比当前的治疗药物体外患者细胞吸收这种治疗庞贝氏症的酶的效率高17倍。在庞贝氏症小鼠模型中该酶也能比当前的治疗产品更好地起作用。基于这些结果Oxyrane将启动对庞贝氏症的临床试验，这意味着将首次在人类中进行测试。

蛋白错误定位导致溶酶体缺陷

华盛顿大学医学院的科学家们发现，磷酸转移酶的错误定位会导致一种溶酶体贮积病（粘脂贮积症III型），这种罕见的疾病会引起骨骼和心脏异常，缩短患者的生命。绝大多数遗传疾病涉及的是蛋白缺失或者功能紊乱，而粘脂贮积症III型与此不同，其病因是正常蛋白的错误定位。

高尔基体是细胞的蛋白包装中心。正常情况下，磷酸转移酶应该在高尔基体中，给去往溶酶体的蛋白添加标签。细胞中有六十种这样的溶酶体蛋白，它们只有在正确标记后，才能到达溶酶体。

在正常情况下，这种磷酸转移酶沿着高尔基体移动，然后在其末端折回，这项研究显示，突变的磷酸转移酶无法回头。有趣的是，这些逃出高尔基体的磷酸转移酶最后到达了溶酶体，并在那里被降解。

原文摘要：

Lysosomal storage disorders are individually rare but collectively common, affecting 1 in around 7,000 people. The more than 50 disorders identified so far share little by way of symptoms, but the one thing that unites them is that they all involve some fault with the lysosome — the cell’s recycling centre. The study of these diseases is not only leading to better treatments, but also revealing many of the secrets of this underappreciated organelle.