《Nature Medicine》表观遗传诱导癌症耐药新机制

【字体: 时间:2017年10月18日 来源:生物通

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  表观遗传调控Wnt信号通路增强可能是癌细胞克服EGFR信号治疗性阻断的一般机制。通过microRNA阻断剂抑制Wnt信号可恢复结肠癌细胞对单克隆抗体治疗的敏感性。

  

cetuximab(爱必妥)和panitumumab(帕尼单抗)是治疗晚期结直肠癌的中流砥柱。但是,许多患者的肿瘤基因突变使他们对靶向表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的单克隆抗体产生了抵抗,治疗过程中癌症仍会持续发展。(cetuximab:西妥昔单抗,属于嵌合型lgG1单克隆抗体,分子靶点为EGFR;panitumumab:帕尼单抗,又名Vectibix,IgG2单克隆抗体,完全人源化,靶向作用于EGFR )

研究人员试图聚焦如癌基因KRAS激活突变一类的基因突变来了解癌症内在和获得性耐药的机制。

今日(10月16),范德堡大学的研究学者报道了导致cetuximab耐药的一种新非遗传因素,这篇发表在《Nature Medicine》的文章还为克服这种耐药性提供了一个策略。

“我们发现了耐药性的另一种与基因突变无关的形式——表观遗传学耐药模式,”癌症研究Jr., M.D., Ingram教授Robert Coffey说。吉凯基因公司提供biomarker筛选服务:基因组/转录组/表观遗传学组,点击索取资料>>

1.研究人员使用3D细胞培养系统培养最初对cetuximab敏感的结肠癌细胞。连续4个月暴露在cetuximab后,培养系统中开始出现耐药细胞。

2.但是,研究人员并没有在这些细胞中筛查到与cetuximab耐药有关的基因突变。

3.在排除所有已知耐药性遗传因素后,研究人员发现长链非编码RNA,MIR100HG表达量的异常增加。MIR100HG内部储藏了两个microRNAs,分别是miR-100和miR-125b,它们的表达也出现了升高。

长链非编码RNAs和microRNAs来自基因组转录,它们不编码蛋白质,但能协助复杂的表观遗传学进程调节基因表达。

4.Coffey和同事发现,miR-100和miR-125b共同抑制了5种负调控Wnt信号通路的基因的表达,移除这些“刹车”基因,Wnt信号就会增强,从而促进细胞增殖。

5.用遗传学手段和药物抑制剂阻断Wnt信号,能恢复培养结肠癌细胞和小鼠结直肠肿瘤对cetuximab的敏感性。

6.检查10例cetuximab治疗后产生耐药性的结直肠癌患者肿瘤样本,6例MIR100HG、miR-100和miR-125b水平升高,其中2例伴随基因突变。“研究表明,基因和表观遗传学两种耐药形式可以共同发生,”Coffey说。

7.此外,其他结肠癌细胞系以及内在和获得性耐药的头颈癌细胞系都存在这种表观遗传学机制。

综合来看,表观遗传学调控Wnt信号通路增强可能是癌细胞克服EGFR信号治疗性阻断的一般机制。

Coffey说,对cetuximab的适用患者来说,临床上可评估MIR100HG表达水平,如果表达升高应,应采取Wnt信号阻断策略。

“目前,没有有效的Wnt信号阻断药物,但是,一系列围绕不同Wnt抑制剂的试验正在开展,”他说。“最终我们希望生物医学界能开发出配合cetuximab治疗使用的预防耐药性的有效药物。”

Coffey和同事也在利用3D细胞培养系统探索其他结肠癌细胞株的耐药机制,他们还开发了呈递选择性microRNAs阻断剂(antagomiRs,经化学修饰的miRNA拮抗剂)的策略,初步数据表明,这种方法能赋予KRAS突变结肠癌细胞系cetuximab敏感性。索取Biotek公司Cytation活细胞成像和3D培养分析详细技术资料

原文检索:
lncRNA MIR100HG-derived miR-100 and miR-125b mediate cetuximab resistance via Wnt/β-catenin signaling. Nature Medicine (2017) doi:10.1038/nm.4424

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