Nature子刊：推动正常细胞走向癌化产能路线的“引路人”

　　

有癌症倾向的细胞站在一个岔路口上——继续像健康细胞一样产能，或者走向癌细胞的能量生产轨迹。

《Nature Cell Biology》10月23日发表了一篇文章，重点介绍了引导细胞能量代谢走癌变路径的分子事件，并发现了可能中断这一过程的方法。

癌症生物学家已经发现了将近一打“癌症特征”，或者说是使细胞在临界点前变成癌细胞的大规模改变。丧失适当的能量代谢调节是其中特征之一，这一过程被称作瓦博格效应（Warburg effect），以纪念发现它的诺贝尔奖得主Otto Warburg。

癌症的其他特征还包括：持续激活生长途径，无法响应组织细胞生长信号，侵袭和扩散至远处器官等。

抑制肿瘤相关代谢蛋白的化学修饰足以拖住癌细胞的侵袭性

威斯康辛大学Carbone癌症中心和McArdle 癌症研究实验室教授Wei Xu 说：“癌细胞的营养利用率和能量生产通常发生了改变，因此许多研究都在努力开发癌细胞代谢药物抑制剂以图饿死它们。”产能！杀死转移性癌细胞的简便方法

“我们实验室关注一种名为CARM1的蛋白质，它不仅与乳腺癌患者不良预后相关，也被证明在许多其他类型癌症中表达，”Xu教授说。“CARM1通过化学修饰其靶标蛋白，转变蛋白质功能，从而直接导致几种癌症特征的激活。”

文章中，Xu教授和同事发现CARM1蛋白修饰了与细胞代谢相关的PKM2蛋白，直接推动了瓦博格效应。

大约十年前，研究人员鉴定癌细胞的PKM2表达水平很高，但并未找到它与癌症侵袭之间的联系。

于是，Xu和同事在乳腺癌细胞系内进行蛋白质相互作用研究，发现CARM1能化学修饰PKM2，改变后者功能。

通过人工构建表达正常PKM2和不可修饰的突变PKM2的细胞，研究者们发现，PKM2似乎是细胞代谢岔路口的导向器。经CARM1修饰的PKM2使细胞走向癌细胞代谢途径，相反，不可修饰的PKM2无法使非癌细胞选择相同路径。

为了获得癌细胞代谢转变的清晰画面，研究人员使用乳腺癌小鼠模型和防止CARM1修饰PKM2的竞争性药物继续测试。Lingjun Li研究组设计了特殊的纳米颗粒递送PKM2竞争物，鉴定出了CARM1修饰PKM2蛋白的细胞定位。下载全方位模式生物服务攻略手册

“当我们阻止PKM2被CARM1修饰后，癌细胞的能量代谢平衡得到了逆转，我们也观察到细胞生长和扩散潜力的减弱，”Xu说。“我们确立了一个有助于逆转癌症特征的治疗目标。”

除了靶向CARM1的修饰作用，实验室也正在研究如何识别其他CARM1的靶蛋白，以破坏其他驱动癌症侵袭性的蛋白质修饰。

原文检索：
PKM2 methylation by CARM1 activates aerobic glycolysis to promote tumorigenesis  Nature Cell Biology (2017) doi:10.1038/ncb3630