Nature子刊报道肾癌复发机制

德州大学健康研究中心的研究人员揭示了癌细胞ATP水平介导NOX4酶活性调节，触发癌细胞耐药的未知机制。

　　

因为缺乏有效的抗肿瘤耐药性治疗手段，30-40%接受了肾癌切除手术的患者最终仍然会死于癌症扩散。

线粒体是细胞的“能量工厂”，以生产三磷酸腺苷（ATP）的形式为身体供能。Otto H. Warburg因观察到癌细胞的ATP生产由线粒体内转移到线粒体外导致癌细胞对药物治疗抵抗，而获得1931年诺贝尔奖。从那时起，科学家们一直在努力寻找关键参与者，以图靶向它们使癌细胞对药物治疗敏感。

德州大学健康研究中心首席研究员Karen Block博士（去年加入华盛顿退伍军人事务局研发部从事人类肾癌异种移植动物模型临床前研究）领导的研究小组，在2009年Block课题组鉴定的线粒体NOX4酶的基础上，进一步阐明了NOX4的关键工作机制。

在这篇文章中，研究人员鉴定NADPH氧化酶亚型，NOX4含有一个ATP结合基序，证明ATP直接与其结合负调控NOX4活性。NOX4定位于线粒体内膜。线粒体ATP水平的亚细胞重分配是激活NOX4的变构开关。证据表明，NOX4驱动的活性氧（ROS）抑制P300/CBP相关因子（PCAF）依赖的丙酮酸激酶-M2同工型 （PKM2）的乙酰化作用和溶酶体降解。通过PKM2沉默NOX4，可使异种移植模型和新鲜离体人肾癌细胞体外培养的癌细胞重新恢复药物诱导死亡。

“在之前的研究中我们了解到NOX4酶产生氧自由基，使肾癌细胞在药物处理下维持生存，”Block博士解释。“当我们关闭NOX4的自由氧生产后，癌细胞再暴露于药物中就会死亡。”

“NOX4在线粒体中的作用是感应能量变化开关。当线粒体ATP生产发生改变，NOX4就会开启肿瘤产生耐药性。一旦这种机制启动了，就会发展出一个NOX4无限循环回路，让癌症不停发展。我们认为这个循环是可以逆转的，具体在哪个阶段进行药物干预还需要进一步研究，”Block说。

本文强调了导致癌症逃避治疗的未知分子事件，并建议使用细胞毒性药物的同时调节ATP水平可克服癌症糖酵解耐药性问题。

原文检索：
NOX4 functions as a mitochondrial energetic sensor coupling cancer metabolic reprogramming to drug resistance   Nature Communications 8, Article number: 997 (2017) doi:10.1038/s41467-017-01106-1

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