Nature让癌细胞放慢了生长速度:致癌超级增强子

【字体: 时间:2017年12月22日 来源:生物通

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  德国Hopp儿童癌症中心是由德国海德堡大学附属医院和德国癌症研究中心(DKFZ)共同创建的,近期这一癌症中心的研究人员研发了一种新的分子方法,能用于治疗以往难以治疗的儿童脑癌形式:室管膜瘤(ependymoma)。这一研究成果公布在12月20日的Nature杂志上。

  

生物通报道:德国Hopp儿童癌症中心是由德国海德堡大学附属医院和德国癌症研究中心(DKFZ)共同创建的,近期这一癌症中心的研究人员研发了一种新的分子方法,能用于治疗以往难以治疗的儿童脑癌形式:室管膜瘤(ependymoma)。这一研究成果公布在12月20日的Nature杂志上。

室管膜瘤是第三大最常见的儿童脑瘤,确诊为室管膜瘤无疑是一场灾难。由于化疗无效,尽管这些婴儿和幼儿患者接受了手术和放疗,癌症往往会复发。目前尚不清楚室管膜瘤发生的遗传原因,也没有针对性的治疗方法,因此这项最新成果就显得额外有意义。

癌症医学中的靶向治疗通常是基于肿瘤基因组测序,这种技术可以确定精确药物的靶点。然而,某些癌症类型至今并没有发现过这种结构,室管膜瘤就是其中一种癌症类型。

为寻求治疗室管膜瘤的新型治疗方法,德国的科学家与美国俄亥俄州Cleveland诊所和加拿大多伦多儿童医院的研究人员合作,采用一种“迂回路线”,尝试了新的方法——他们仔细研究了所谓的“增强子”,即调节基因活性的基因组区域,例如作为调节蛋白(转录因子)的结合位点。具有很强增强子潜力的增强子组也被称为超级增强子,这些作用因子与多种癌症类型的肿瘤发展密切相关。

“我们利用各种遗传和表观遗传学分析方法,检测了42例室管膜瘤样本,从中发现了近1700种超级增强子,并且我们也将它们分类到了不同的室管膜瘤分子组中。”文章作者之一,德国癌症研究中心(DKFZ)儿科神经生理科的小组负责人Marcel Kool说,“随后我们证明,这些超级增强子中有许多能影响参与癌症发展的基因的活性。”

从中研究人员选取了15种最常用的超级增强子,研究证明这些增强子元件调节关键细胞过程,因此可以用作靶向治疗的靶标。

“由此我们确定了调控室管膜瘤肿瘤发展的全新的监测环路。我们也尝试用特定的药物打断这以环路,结果表明室管膜细胞放慢了生长速度,最终消失了,”另外一位作者Kristian Pajtler说。

这一研究结果为室管膜瘤儿童提供了全新的治疗方案。

增强子是调控细胞基因时空表达关键的顺式作用元件。2013年,Richard A. Young 实验室基于当时增强子的研究,提出了超级增强子(Super-enhancers, SEs)概念。

超级增强子是具有转录活性增强子的一个大簇, 富集高密度的关键转录因子(Master transcription factors)、辅因子(Cofactor)和增强子表观修饰标记(Histone modification marks) 。在功能上超级增强子能够驱动控制细胞身份基因的表达,可以用来解释细胞类型特异的表达模式,在发育生物学、癌症等疾病致病机理研究中显示出巨大的应用潜力。

Richard A. Young 曾激动地预言道:“‘超级增强子’具有广阔的研发前景和价值,必将成为下一个药物研发的黄金靶点!” 因此开展肿瘤相关超级增强子的研究,将有助深入解开肿瘤发病机制,并且可用于指导抗肿瘤药物的高效研发,具有重要的社会意义和经济价值。

原文标题:

Mack et al. Therapeutic Targeting of Ependymoma as Informed by Oncogenic Enhancer Profiling. In: NATURE, Online publication 20th December 2017; DOI: 10.1038/nature25169

 

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