Nature Medicine：癌症患者过量补锌，会增加癌症并发症风险

肌肉中过量的锌会导致癌症患者发生消耗性综合征，后者是导致30％癌症死亡的虚弱并发症。

　　

生物通报道：据估计，近三分之一的癌症死亡并不是由癌症本身引起的，而是由消耗性综合征（wasting syndrome）造成的。这种并发症也叫作恶病质——患转移性癌症的病人会经历严重的骨骼肌质量和功能衰退，导致患者预后变差，加速患者死亡。

尽管如此，研究人员对恶病质背后的机制却知之甚少，这极大地阻碍了治疗这种疾病的药物的开发。哥伦比亚大学的一项最新研究表明，患者肌肉中的锌过量可能是消耗性综合征的罪魁祸首。

这一研究成果公布在6月5日的Nature Medicine杂志上，为开发药物治疗或预防晚期癌症患者的肌肉萎缩铺平了道路。

恶病质发生在许多类型的癌症中，包括胰腺癌，胃肠癌，肺癌和头颈癌。然而，由于该领域的研究经费有限，难以开发准确地复制人类癌症病症的动物模型，缺乏可靠的生物标志物来帮助早期诊断恶病质，监测其在癌症治疗中的进展，因而一直未有突破。

“有一种常见的误解认为，恶病质仅仅是由于癌症或其治疗引起的食欲不振所导致的营养问题，”哥伦比亚大学癌症遗传学研究所病理学和细胞生物学助理教授，研究负责人Swarnali Acharyya博士说“恶病质患者通常都会施用食欲兴奋剂，但这些治疗方法只能暂时缓解并且不能逆转恶病质。恶病质会继续分解肌肉，患者通常变得太虚弱，无法耐受标准剂量的抗癌治疗，导致许多癌症患者死于呼吸系统疾病或心力衰竭，为了寻找治疗这种疾病的更好方法，我们需要更多地了解其病因和相关的分子机制。”

在最新研究中，Acharyya等人分析了患有恶病质的小鼠的肌肉，分析它们与正常肌肉的差异。研究结果表明，通常在肝细胞中表达的一种称为ZIP14的蛋白质能促进金属转运，但在癌症模型的肌肉中却异常表达。他们还发现患有恶病质的癌症患者的肌肉组织样本中含有高水平的ZIP14，这表明ZIP14与恶病质之间有关联。

研究人员还发现，ZIP14介导的肌肉前体细胞对锌的摄取可以抑制MyoD和Mef2c的表达，并抑制肌肉细胞分化。更重要的是，ZIP14会介导锌在分化的肌肉细胞中富集，从而诱发肌球蛋白重链丢失。

“我们通常认为癌症是通过扩散和侵入重要器官来伤害人体，”Acharyya说，“但癌症也可以通过释放影响身体其它无癌症区域的物质，以另一种方式产生影响，这是癌症生物学研究中经常被忽视的一个领域，但在癌症治疗过程中解决这个问题，可能会对患者的生存和生活质量产生重要影响。”

研究指出，对恶病质肌肉中的信号通路的分析显示细胞因子TGF-β和TNF-α可显著促进ZIP14表达上调，而TGF-β和TNF-α抑制剂的使用可有效降低恶病质的发生。

“锌对维持我们身体的许多功能至关重要，但是过量的补锌可能并不总是一件好事，这项研究表明给肿瘤小鼠多余的锌补充剂会加速它们肌肉消瘦和体重减轻。”

Acharyya博士目前正在设计灭活ZIP14的策略，未来也许可以通过这种方法来治疗癌症恶病质。

（生物通：万纹）

原文标题：

Metastatic cancers promote cachexia through ZIP14 upregulation in skeletal muscle