Cell：脂质生物合成能调控线粒体-细胞溶质压力应答

　　

生物通报道：加州大学伯克利分校的研究人员发现了脂质分子介导的新压力应答通路，这个通路可以用来治疗亨廷顿舞蹈病。他们在Cell杂志上发表研究表明，一点多余的脂肪有助于降低神经退行性疾病的风险，比如亨廷顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默症。

亨廷顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默症都是大脑中异常蛋白累积引起的。在亨廷顿舞蹈病中，大脑神经元的蛋白聚集会导致运动障碍、性格改变、抑郁和痴呆。这些蛋白聚集体与神经细胞修复蛋白错误折叠的系统有关，即蛋白折叠应答。错误折叠的蛋白会使其他蛋白也发生折叠错误，通过连锁反应形成细胞难以处理的大斑块。

研究人员在模拟亨廷顿舞蹈病的线虫中干扰细胞线粒体，结果发现线虫长胖了。研究显示，线虫长胖是一种特殊脂质增多造成的，而这种脂质可以防止蛋白聚集体的形成。研究人员指出这种脂质就是神经酰胺，动物和细胞需要它们来启动抵御亨廷顿舞蹈病的基因。这些发现也在体外培养的人类细胞中得到了证明。

“当我们启动这个应答的时候可以完全保护线虫和人类细胞，不形成致病的蛋白聚集体，”加州大学伯克利分校的Andrew Dillin说。他们用药物阻止细胞清除神经酰胺，成功保护了亨廷顿舞蹈病的线虫模型和人类细胞。Dillin已经开始在亨廷顿舞蹈病的小鼠模型中进行研究，看这种药物是否能产生理想的效果。

研究人员在亨廷顿舞蹈病线虫模型中研究线粒体的时候，发现异常蛋白实际上聚集在线粒体上。这激活了细胞的蛋白折叠应答，使上百种热休克蛋白涌入线粒体和细胞，尝试修正蛋白错误折叠。热休克蛋白是线粒体的分子伴侣，负责线粒体蛋白的导入和折叠。

令人惊讶的是，敲低线粒体分子伴侣mtHSP70会引起一种由脂肪介导的独特压力应答，改善细胞的蛋白折叠。激活这种应答通路（mitochondrial-to-cytosolic stress response）的药物可以起到保护作用，让亨廷顿舞蹈病的线虫模型和人类细胞免于蛋白折叠损伤。研究人员认为，这个通路可以用来治疗亨廷顿舞蹈病。

Dillin在几年前提出，线粒体能够在不同细胞和组织之间交流。现在他发现，5-羟色胺就是这种代谢应答的主要推动者。这些工作对于理解和治疗神经退行性疾病有重要的意义。降低5-羟色胺水平的药物一直被用来治疗抑郁症和神经退行性疾病的精神症状。这项研究告诉我们，这些药物可能还有更加广泛的用途。

原文标题：

Lipid Biosynthesis Coordinates a Mitochondrial-to-Cytosolic Stress Response