利用组合药物增强抗肿瘤免疫治疗

2018年9月5日根据发表在Cancer Research杂志上的，来自Wistar研究所的研究，一种新的酪蛋白激酶2（Casein kinase 2, CK2）抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗比单独一种抑制剂治疗具有更大的抗肿瘤活性。

　　

免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗几种癌症，包括一些类型的肺癌和结肠癌，但并非所有接受这些免疫疗法的患者都从中受益。如果能够了解一些患者对免疫检查点抑制剂没有反应的分子机制，就可以鉴定出用于组合治疗的新治疗靶点，从而改善临床效果。

“一种称为髓系来源抑制细胞（MDSC）的免疫细胞群与肿瘤对各种抗癌药物包括免疫检查点抑制剂的耐药性有关。” 首席研究员 Dmitry I. Gabrilovich和医学博士Christopher M. Davis教授说，“我们之前已经表明，最丰富的MDSC细胞类型——多形核MDSC（PMN-MDSC）细胞的积累是由Notch信号下调引起的，部分是CK2的活性导致的。”

基于这些先前的结果，Gabrilovich及其合作者着手研究将CK2抑制剂与免疫检查点抑制剂结合看能否改善小鼠癌症模型中的免疫应答，并确定什么作用机制导致了该结果。

“我们的新数据表明，使用CK2抑制剂来操纵肿瘤微环境可能使肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感，从而改善临床结果，尽管这需要在临床试验中测试。” 该论文的第一作者，Gabrilovich 实验室的博士后，Ayumi Hashimoto说。

研究人员发现，CK2抑制剂BMS-595和免疫检查点抑制剂anti-CTLA-4-mIgG2a在肺癌、结肠癌和淋巴瘤这三种不同的小鼠癌症模型中具有抗肿瘤活性。超过60%接受组合治疗的小鼠完全消除了肿瘤，而单独接受两种药物的小鼠均未完全消除肿瘤。

分析了BMS-595对荷瘤小鼠的作用机制，深入研究表明，CK2抑制剂影响的免疫细胞主要有两类，一类为PMN-MDSC细胞和另一类髓样细胞称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。BMS-595处理后，在肿瘤中的PMN-MDSC细胞的数量没有显著改变，但在脾脏（免疫系统的一部分）中显著降低，在肿瘤中的TAM细胞也减少。

“我们的研究表明，CK2的抑制会阻止PMN-MDSC和TAM细胞的分化，这意味着它阻止这些细胞从它们的前体产生。这导致免疫抑制性细胞PMN-MDSC和肿瘤促进性细胞TAM减少，从而显著增强免疫检查点阻断的抗肿瘤活性”Gabrilovich补充说。

原文链接：Inhibition of casein kinase 2 disrupts differentiation of myeloid cells in cancer and enhances the efficacy of immunotherapy in mice.

(生物通:伍松)