揭开RNA折叠背后的秘密

核糖开关已经进化到形成非常特殊的折叠形状，可以以此识别其他化合物并与它们结合，改变它们的形状并引起基因表达的变化.RNA是边合成边折叠的。Lucks和他的团队开发了一个平台能够在合成RNA时提供RNA形状变化、RNA折叠的超高分辨率图像。 核糖开关之间RNA折叠的相似性可能启发新的治疗方法和合成生物学技术.

　　

RNA分子是存储和传递遗传信息（如DNA）的重要分子，也在调控指导蛋白质合成与行使功能等生命系统至关重要的方面起着关键作用。Julius Lucks教授研究团队致力于研究RNA分子如何充当细胞“生物传感器”，监测环境变化并通过控制基因表达来响应环境变化。这些发现可能会影响未来RNA特异性疗法的设计以及测量环境中毒素存在的新型合成生物学工具。10月21日在《自然化学生物学》杂志上发表了一篇概述这项工作的论文，标题为“A Ligand Gated Strand Displacement Mechanism for ZTP Riboswitch Transcription Control”。

Lucks和他的团队开发了一个平台，运用高通量新一代测序技术，该平台能够在合成RNA时提供RNA形状变化、RNA折叠的超高分辨率图像。通过这个平台，Lucks发现了一类称为核糖开关（riboswitches）的RNA分子家族在RNA折叠趋势上的相似之处。核糖开关充当天然生物传感器来监视细胞的内部和外部状态。当核糖开关与分子结合时，它会改变其形状，从而导致基因表达的变化。

“这些核糖开关已经进化到形成非常特殊的折叠形状，可以以此识别其他化合物并与它们结合，改变它们的形状，最终引起基因表达的变化，”Lucks说，他是McCormick 工程学院的化学和生物工程教授。“关于它们如何精确折叠和调节其形状的研究很少，尤其是因为折叠是在RNA完全合成之前就开始了。我们知道，RNA也存在进化压力，不仅要折叠成最终结构，而且要有一个途径能以类似方式、有效地做到。”

寻找折叠相似之处

以前，Lucks和他的团队使用他们的高分辨率系统来研究核糖开关如何感测氟离子。在《 Nature Chemical Biology》这篇论文中，他将该系统应用于一个负责感应天然细胞警报分子ZTP的核糖开关，其功能类似细胞中的“警报触发器”。

尽管核糖开关之间的结构和功能存在差异、对应的目标化合物也不同，但卢克斯发现，核糖开关都遵循相同的折叠路径——RNA分子在合成时都经历一系列形状。

Lucks说：“一旦RNA合成出来，它们就会立即折叠成可识别对应分子的形状。如果存在该分子，该形状就会锁定并保留该结构。” “如果不存在该分子，则RNA会自行解开。我们发现这两种情况都发生了。

他补充说：“无论要折叠折纸玩具起重机还是纸青蛙，最初的几个步骤都差不多。” “虽然这些RNA看起来不同，但是当吧它们分解成折叠指令序列时，它们却有着惊人的相似。找到与这些共同特征的关联之处，可为将来操纵设计RNA时运用这些原则作为设计元素奠定了基础。”

将来操纵设计RNA可能会应用于未来的药物输送策略。许多药物的治疗方法旨在治疗蛋白质折叠错误引起的疾病，例如阿尔茨海默氏病或​​帕金森氏病，Lucks认为，他的实验室工作可以为治疗在RNA水平上引发的疾病做出贡献，包括脊髓性肌萎缩症（由脊髓损伤引起的神经肌肉疾病），SMN基因的错误剪接等。

他说：“将来可能不仅要靶向RNA分子的最终结构，还可以靶向获得该结构的那个折叠过程。”

这些发现也代表了利用RNA作为天然生物传感器的一个进步。 Lucks和他的实验室与Northwestern的合成生物学中心和水研究中心合作，致力于如何在低成本的合成生物学平台上使用核糖开关来检测环境中的毒素，从而影响作物健康和水质等领域。
Lucks说：“随着我们对RNA运作原理的更多了解，我们将研究如何使它们更好地运作。”