治疗儿童脑癌的新希望

儿童弥漫性固有桥脑胶质瘤（DIPG），可能会有新的治疗方法。

　　

DIPG是一种破坏性的脑癌，它折磨着幼儿，目前无法治愈。最近在该疾病动物模型中进行的实验已经确定了一种能有效破坏DIPG细胞的实验药物。洛克菲勒的一组科学家刚刚发现了这种有前途的化合物是如何工作的。

该研究发表在PNAS杂志上，表明该药物作用于细胞胆固醇途径，并提示这些途径可能是治疗多种脑癌的有效靶点。

靶向肿瘤

DIPG肿瘤位于脑桥中，脑桥是一个连接大脑和脊髓的高度敏感的结构。手术切除肿瘤实际上是不可能的，因为它会造成致命的脑损伤。虽然辐射可以暂时减轻症状，但癌症不可避免地会增长，平均存活率不到一年。也就是说：迫切需要新的方法来治疗患有此病的儿童。

2014年，C.David Allis的实验室，Joy和Jack Fishman教授以及纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）神经外科主任Viviane Tabar进行了合作，取得了可喜的进展。研究小组发现，一种叫做MI-2的化合物可以阻止小鼠DIPG模型中的肿瘤生长。这种药物已经被科学家们用来治疗白血病，而且已知它通过与一种调节基因表达的蛋白质——menin相互作用而作用于白血病细胞。因此，当Allis团队开始研究MI-2对DIPG细胞的影响时，他们最初怀疑MI-2会以类似的方式起作用。

“我们的第一个假设是药物通过与menin相互作用关闭了基因，”MSKCC的一位神经肿瘤学家和Allis实验室的一位访问学者，这项研究的主要研究人员Richard Phillips说。“但是，当我们进一步探索时，我们希望看到的许多事情都没有成功。”

例如，当研究人员从胶质瘤细胞中敲除menin时，这些细胞仍然对MI-2敏感，这表明这种化合物通过一种与白血病不同的途径发挥作用。科学家们随后发现，暴露在Mi-2中的DIPG细胞不能维持健康的胆固醇水平，很快死亡；但这些细胞可以通过补充胆固醇来挽救——这表明，在神经胶质瘤的情况下，Mi-2通过消耗营养物起作用。最终，研究人员发现，Mi-2直接抑制了羊毛甾醇合成酶，一种参与胆固醇产生的酶。
 
研究人员还发现，尽管MI-2会破坏胶质瘤细胞，但这种药物不会损害正常的脑细胞。这一发现与其他研究一致，表明一些癌细胞特别容易受到胆固醇紊乱的影响。

制造更好的药物

越来越多的研究包括这项研究指出胆固醇干扰是治疗癌症的一种有前途的新方法。展望未来，Phillips和他的同事希望开发出针对脑癌的最佳化合物。作为一个起点，他们正在研究一些已经上市的降胆固醇化合物。

“一些现有的药物，最初是为高胆固醇的人制造的，被设计用来靶向羊毛甾醇合成酶，但他们从来没有真正被认为是抗癌药物。”他说，“其中一种甚至比Mi-2更有效，所以我们现在正在与一个化学生物学家团队合作，看看我们是否能改造药物，使其到达大脑。”

更广泛地说，这项研究强调了不仅要知道一种药物有效，而且要知道它如何有效的。在这种情况下，MI-2作用于羊毛甾醇合成酶的发现表明，DIPG肿瘤对胆固醇干扰很敏感，这一发现为获得更有效的化合物开辟了途径。

Phillips说：“你不能想当然地认为标签上写的是药物的工作原理。”

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原文检索：Target identification reveals lanosterol synthase as a vulnerability in glioma

（生物通：伍松）