癌症患者如何用药？借助果蝇来筛一筛

　　

作为一种优秀的实验动物，果蝇自上世纪以来多次用于经典遗传学实验。不过，它的用途可不仅仅限于此。近日，西奈山伊坎医学院的研究团队建立了一种果蝇模型，为结直肠癌患者开发个性化疗法。

具体来说，研究人员对患者肿瘤进行基因组分析，确定了9个关键的驱动基因，然后改变了这些基因在果蝇上的直系同源物，并在果蝇模型上开展大规模筛选，发现trametinib和zoledronate的组合可作为癌症治疗的一种选择。

这项成果于本周发表在《Science Advances》杂志上。通讯作者是西奈山伊坎医学院细胞、发育和再生医学系的Ross Cagen教授。

（图片来自原文）

为了对结直肠癌患者的肿瘤基因组进行全面分析，研究人员从原发性肿瘤标本和患者血液中提取出DNA。然后，他们开展了全外显子组分析、拷贝数分析（CNA）以及Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel分析（赛默飞），在肿瘤中发现了132个体细胞变异和965个稀有的生殖系变异。

之后，研究人员将重点放在反复突变的癌症驱动基因及调控癌症相关信号通路的基因。全外显子组测序发现了致癌的KRAS（G13A）突变，结直肠癌驱动基因APC、TP53和FBXW7的突变，以及TGFBR2生殖系错义突变。他们还发现了SMARCA4、FAT4和MAPK13基因中的体细胞突变以及CDH1基因中的杂合性突变。

研究人员接下来利用GAL4/UAS表达系统来改变果蝇后肠中这九个基因的直系同源物。他们将转基因克隆在UAS启动子的下游，这种启动子由GAL4转录因子激活。为了让转基因在后肠中特异性表达，他们让含有UAS-转基因的果蝇与在后肠中表达GAL4的果蝇杂交。

在药物筛选的过程中，研究人员建立了一个自定义药物库，其中含有美国FDA批准的各种药物，包括121种适用于癌症的药物以及具有抗肿瘤作用的非癌症适应症的药物。通过果蝇上的大规模筛选，研究人员确定trametinib和zoledronate为潜在的治疗组合。

他们随后开始对癌症患者进行治疗，每天两次口服trametinib，每四周静脉注射一次zoledronate。他们发现目标和非目标病灶显示出强烈的局部反应，11个月内肿瘤负荷下降45%。

作者指出，他们专注于那些癌症驱动基因以及与癌症明确相关的基因中的变异，不过，他们的标准并不一定完整，仍然存在大量的候选变异。因此，未来有望生成更精细的模型，以便捕获肿瘤基因组景观的复杂性。

与其他动物模型相比，作者认为果蝇模型更快速、更经济。“果蝇的优势在于能改变单个组织中的大量基因，筛选大量的药物和药物组合，而且效力和毒性的读数简单，”作者指出。（生物通 薄荷）

原文检索

A personalized platform identifies trametinib plus zoledronate for a patient with KRAS-mutant metastatic colorectal cancer

Science Advances  22 May 2019:
Vol. 5, no. 5, eaav6528
DOI: 10.1126/sciadv.aav6528