抗肥胖的抗体：纠正肥胖患者代谢功能障碍并改变食物偏爱

与体重较健康的人相比，感染SARS-CoV-2的肥胖患者需要重症监护的可能性高74％，死亡可能性高48％。一种抗体能模拟FGF21调节代谢且长效作用，在小型临床试验中表现令人期待的减肥作用。

　　

一项最近的临床研究显示，成纤维细胞生长因子21（FGF21）的抗体模拟物在中可安全有效地减轻肥胖患者的体重。在Puneet Arora（美国加利福尼亚州Principia Biopharma）的带领下，该团队首先在非人类灵长类动物中进行了试验，然后进行了一项小型临床试验，以验证该抗体在治疗人肥胖症的效果。

从上世纪的“瘦素Leptin”开始，在过去的二十多年中，寻找肥胖相关基因或者肥胖症治疗方案，一直是众多研究人员的重点。虽然均衡饮食+定期运动一直是维持身材和健康的最好建议。但是，说来容易做起来难，“肥胖危机”在全球迅速发展的趋势，谁都能看出若能开发出安全有效的治疗方案，“钱途”无限。即便是在当前疫情之下，肥胖与COVID-19的正面碰撞——有数据表明，与体重较健康的人相比，感染SARS-CoV-2的肥胖患者需要重症监护的可能性高74％，而死亡的可能性高48％——对肥胖治疗的需求同样引人关注。

已知成纤维生长因子21（FGF21）是通过FGF受体1 /Klothoβ（FGFR1 / KLB）复合物控制代谢器官稳态和进食行为的一种激素。在大鼠、非人类灵长类动物和人体实验中给予FGF21确实能令代谢向着对健康有益的方向发生变化——体重减轻而不影响食欲、提高胰岛素敏感性、改善脂肪肝/高血糖/高血脂、生成有益的褐色脂肪和脂联素等，但FGF21以及其各种修饰变体都会在体内迅速分解，需要过于频繁地给药以至于不能作为临床治疗方法。

Puneet Arora团队在11月17日的PNAS上报告了一种长效抗体——无效应因子（ effector-less）的双特异性抗FGFR1/KLB抗体BFKB8488A能够以KLB依赖的方式选择性激活FGFR1——仅当KLB存在于细胞表面时，抗FGFR1 / KLB抗体才增强FGFR1 c-亚型（FGFR1c）的二聚化，并稳定FGFR1c与KLB蛋白的胞外域之间的相互作用——在猴子和人体内模拟FGF21作用。BFKB8488A在肥胖非糖尿病猴子（cynomolgus）中引起明显的体重减轻，进食减少，同时增加了脂肪组织中FGFR1靶基因和血清脂联素的表达，证实其有模拟FGF21的作用。

随后是一项由60名肥胖但其他方面健康的患者进行的安慰剂对照的1期临床试验。参与者总体中位体重指数（BMI）为33.4 kg / m 2，其中安慰剂组的BMI中位数（32.6 kg / m 2），BFKB8488A治疗组的BMI中位数（34.1 kg / m 2），属于世界卫生组织（WHO）I级肥胖（34）。治疗组接受单次皮下注射（3-681 mg），并在注射后的8–16周进行监测。然后，所有研究参与者在为期一周的限制期中均接受了热量均衡的饮食。

结果表明，单剂量的BFKB8488A可导致体重减轻，心脏代谢参数持续改善以及对甜味和碳水化合物摄入的偏好减少的趋势。研究小组发现，一周限制期间治疗组体重平均减少了1.20kg，而安慰剂组平均减少了0.28kg。体重减轻是在饮食行为改变开始之前发生的。这表明与单纯地抑制食欲相反，抗体治疗剂能够以代谢方式引起体重减轻。另外，与安慰剂组相比，BFKB8488A治疗组成员的有害的甘油三酯和LDL胆固醇的剂量相关性下降持续且显着（在第29天时甘油三酯可降低至多达66％，LDL胆固醇最多可减少约37％），而有益的HDL胆固醇显着增加（第29天HDL胆固醇最多可增加约34％）。治疗组还观察到治疗后一周的卡路里摄入减少，在15-22天之间最大减少了50％。摄入量的减少与对甜食的后天厌恶相吻合。单剂高剂量组的效果可持续达60天。没有严重的不良事件，中度不良事件主要表现为肠胃不适。

这些数据表明，抗体介导的人类FGFR1 / KLB复合物的激活模拟了FGF21的作用，可用作肥胖相关代谢缺陷的治疗方法。

不过想一想抗体疗法的高昂价格，我们还是少吃多动吧。