Cell子刊：一种逆转慢性炎症和衰老的分子开关

　　

众所周知，衰老、压力或环境毒素会使人体的免疫系统过度运转，从而导致慢性炎症。这种慢性炎症会引起多种疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病以及癌症。

如今，加州大学伯克利分校的研究人员发现了一种分子开关，它控制着引起人体慢性炎症的免疫机制。这项成果于2月6日在线发表于《Cell Metabolism》杂志上，有望帮助人们开发出新方法来终止甚至逆转许多与年龄相关的疾病。

文章通讯作者、加州大学伯克利分校的代谢生物学副教授Danica Chen表示：“我们实验室对了解衰老的可逆性很感兴趣。过去，我们发现衰老的干细胞可以返老还童。现在，我们想问：衰老可以逆转到什么程度？我们正通过研究与炎症和胰岛素抵抗相关的生理状况来了解这一点。”

在这项研究中，Danica Chen及其同事发现，通过一种去乙酰化过程可基本关闭NLRP3炎性小体。NLRP3炎性小体是由多种蛋白质组成的复合物，负责感知对人体的潜在威胁，并发起炎症反应。

NLRP3炎性小体的过度激活与多种慢性疾病有关，包括多发性硬化症、癌症、糖尿病和痴呆症。这项新的研究表明，关闭NLRP3炎性小体的药物可能有助于预防或治疗这些疾病以及与年龄相关的退化。

“乙酰化作用就像一个开关，”Chen表示。“当它被乙酰化时，NLRP3炎性小体就打开了。在去乙酰化之后，这个炎性小体就关闭了。”

通过研究小鼠的巨噬细胞，研究人员发现一种名为SIRT2的蛋白负责了NLRP3炎性小体的去乙酰化。如果产生SIRT2的基因发生突变，则小鼠在两岁时比正常小鼠表现出更多的炎症迹象。这些小鼠还表现出更高的胰岛素抵抗，这种状况与2型糖尿病和代谢综合征相关。

之后，研究小组还研究了年老的小鼠，它们的免疫系统已被辐照破坏。他们利用造血干细胞来重建免疫系统，这些造血干细胞将产生去乙酰化或乙酰化的NLRP3炎性小体。那些接受去乙酰化炎性小体的小鼠在六周后改善了胰岛素抵抗，表明关闭这种免疫机制实际上可逆转代谢疾病的进程。

“我认为这一成果对人类慢性病的治疗具有重要意义，”Chen表示。“这也是一个及时的问题，因为在过去的一年中，许多很有前途的阿尔茨海默病试验均以失败告终。一个可能的原因是治疗开始得太晚，已经无法挽回了。因此，我认为我们急需了解衰老相关疾病的可逆性，并利用这些知识来辅助药物开发。”（生物通 薄荷）

原文检索

Ming He, Hou-Hsien Chiang, Hanzhi Luo, Zhifang Zheng, Qi Qiao, Li Wang, Mingdian Tan, Rika Ohkubo, Wei-Chieh Mu, Shimin Zhao, Hao Wu, Danica Chen. An Acetylation Switch of the NLRP3 Inflammasome Regulates Aging-Associated Chronic Inflammation and Insulin Resistance. Cell Metabolism, 2020; DOI: 10.1016/j.cmet.2020.01.009