葡萄球菌如何保护自己免受抗生素的侵害？

皮肤细菌金黄色葡萄球菌经常产生耐药性。然后它会导致难以治疗的感染。研究人员现在发现了一种巧妙的方法，某种金黄色葡萄球菌可以保护自己免受重要抗生素万古霉素的侵害。

　　

在这项研究中，研究人员调查了一种对人类无害的金黄色葡萄球菌菌株的耐药性的发展。为此，他们在实验室的营养培养基中培养了菌株，并在培养基中不断增加万古霉素的含量。葡萄球菌是一种快速变异的细菌。研究的菌株也缺乏一种正常情况下修复这些基因变化的机制。这意味着它能特别迅速地获得新的特性，包括那些与对万古霉素更强的耐药性有关的特性。在抗生素存在的情况下，只有这些突变体存活下来。

波恩大学医院医学微生物学、免疫学和寄生虫学研究所的Gabriele Bierbaum教授解释说:“这在八周内给了我们一种菌株，它能够应对抗生素浓度增加100倍以上的情况。”研究人员现在想要找出这种名为VC40的菌株是如何做到这一点的。

分子防护服

细菌是被脂质薄膜包裹着的单细胞生物。这几乎像肥皂泡一样脆弱，葡萄球菌细胞的内部压力会使细胞膜破裂。因此，细胞膜被细胞壁包围着，细胞壁就像一件非常坚固的防护衣把细菌包裹起来。这个壁由几层由肽交联的碳水化合物链组成，肽聚糖。这就创造了一个稳定的织物。

葡萄球菌和其他细菌在细胞内制造这种结构的基本构件，然后将它们通过细胞膜运送出去。抗生素万古霉素将它们困在那里，防止它们进入墙壁。结果，细胞死亡。

Bierbaum说:“我们菌株的菌壁比普通葡萄球菌厚得多。”细胞壁还包含许多末端几乎没有交联的分子链。这些非交联位点可以结合万古霉素。”因此细胞壁就像海绵一样吸收抗生素并阻止它到达细胞膜。与此同时，结合的万古霉素堵塞了海绵的毛孔，从而阻塞了通向细胞膜的通道。

危险的剪刀:自溶素

然而，这种策略是有代价的:“这堵墙因交联减少而被削弱，”比尔鲍姆研究小组的博士生迈克尔·霍特(Michael Hort)解释道。“因此，它更容易被称为自溶酶的某些酶破坏。”自溶素是细菌在繁殖过程中所需要的，例如:它们在细胞分裂过程中切割细胞壁，确保细胞能够分离。即使在细胞生长的过程中，分子剪刀也会不断打开防护服的接缝，以便插入新的肽聚糖补丁。自溶酶因此非常重要。

然而，它们对细胞壁脆弱的细菌构成威胁。研究人员能够展示葡萄球菌菌株是如何通过一种最重要的自溶酶来保护自己的:金黄色葡萄球菌VC40改变了细胞壁的一种特殊成分，壁磷壁酸。它们在正常交联中只起次要作用，并执行其他任务。金黄色葡萄球菌VC40菌株将某些糖分子与磷壁酸结合。这使它们能够抑制自溶素与细胞壁的结合。“我们产生了金黄色葡萄球菌VC40的子株，它不包含这些糖分子，”Bierbaum说。“这使得它对万古霉素的敏感性增加了近20倍。”

对抗性发展的新见解

葡萄球菌可以在很多地方发现，包括大多数人的皮肤上。它们在那里通常是无害的。然而，如果它们进入伤口或血液，就会导致严重的感染。所谓的MRSA菌株(“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌”的缩写)通常对几种抗生素有耐药性，因此很难控制。

Gabriele Bierbaum解释说:“我们的研究表明，突变如何以一种复杂的方式相互补充，从而使菌株产生明显的耐药性。”“通过这种方式，它增加了我们对葡萄球菌通过自发基因变化适应环境和逃避抗生素影响的方式的理解。”

参与机构及资助:

除了波恩大学，Tübingen大学也参与了这项研究。这项研究由德国研究基金会(DFG)资助。

Journal Reference:

1. Michael Hort, Ute Bertsche, Senada Nozinovic, Alina Dietrich, Anne Sophie Schrötter, Laura Mildenberger, Katharina Axtmann, Anne Berscheid, Gabriele Bierbaum. The Role of β-Glycosylated Wall Teichoic Acids in the Reduction of Vancomycin Susceptibility in Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus. Microbiology Spectrum, 2021; DOI: 10.1128/Spectrum.00528-2119.htm (accessed October 26, 2021).