酸化细胞内环境可以去除淀粉样蛋白

阿尔茨海默病(AD)，全世界约有5000万病例，每年约有1000万新病例。中国有数千万患者，居世界首位。虽然科学界在阿尔茨海默病上投入了大量的精力，但目前仍然没有非常有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默病。

　　

最近，德克萨斯大学的研究人员在《eLife》杂志上发表了一篇研究论文。

 

研究表明，当利用基因技术关闭NHE6基因时，脑细胞的pH值会酸化，从而消除阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样斑块的形成，防止淀粉样蛋白的积累。

 

 

早期研究表明，晚发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素是载脂蛋白(ApoE4)，它是一种涉及哺乳动物脂肪代谢的蛋白质的三种变体之一。

 

在人类中，与最常见的ApoE3变体相比，携带ApoE4变体的阿尔茨海默病的平均发病年龄已经减少了数年，而更罕见的ApoE2似乎对这种疾病有保护作用。

 

这三种变体在结构上非常相似。与ApoE2相比，ApoE3含有氨基酸取代，使蛋白质具有更高的正电荷。ApoE4突变体包含两个氨基酸取代，蛋白质具有最高的正电荷。

 

在这项研究中，研究人员专注于负责蛋白质分类、回收或通过细胞内部将蛋白质运输到溶酶体的细胞器。早期的研究表明，携带ApoE4基因的人和动物的细胞器比携带其他两种载脂蛋白变体的人和动物的细胞器要大。

 

研究人员使用转基因小鼠来模拟阿尔茨海默病，并产生人类形式的ApoE4和淀粉样蛋白。他们发现，正是由于ApoE4上的正电荷，这种蛋白质才会在细胞器中聚集。ApoE4的电荷与内体内部环境的电荷一致。

 

然而，这种聚集阻止了这些细胞器继续运输、再循环或帮助处理其他蛋白质，包括淀粉样蛋白。

 

当研究人员使用基因技术关闭一种名为NHE6的基因时，他们发现ApoE4的负面影响被消除了，这种蛋白质在细胞内的运输没有障碍。NHE6作为核内体的pH调节器，由它产生的蛋白质将酸性质子交换成钠离子。

 

当研究人员关闭NHE6基因时，它不再产生pH调节蛋白，细胞器迅速变得酸性更强，这种生化变化阻止了β淀粉样蛋白的积累。

 

关闭NHE6基因可以阻止β淀粉样蛋白的积累

 

值得注意的是，在小鼠体内抑制NHE6基因，即使在没有ApoE4的情况下也能有效抑制淀粉样蛋白的沉积，这表明缺乏NHE6导致的细胞器加速酸化可以阻止淀粉样斑块的形成。

 

因此，抑制或抑制NHE6可能是一种通用的、不依赖ApoE的方法，以防止淀粉样蛋白在大脑中积累。这些发现为阿尔茨海默病提供了一种新的治疗方法。

 

总之，研究表明，细胞器酸化具有相当大的潜力，作为一种新的预防阿尔茨海默病的治疗方法，也可能用于预防疾病的进展。