全面的蛋白相互作用网帮助研究人员发现治疗COVID-19的侯选药物

【字体: 时间:2021年11月05日 来源:Molecular Systems Biology

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  COVID-19的治疗选择仍然有限。赫尔辛基大学(University of Helsinki)和东芬兰大学(University of Eastern Finland)的研究人员首先寻找合适的药物靶点和可重复使用的药物,最终发现了六种对SARS-CoV-2具有抗病毒效果的候选药物。

COVID-19的治疗选择仍然有限。赫尔辛基大学(University of Helsinki)和东芬兰大学(University of Eastern Finland)的研究人员首先寻找合适的药物靶点和可重复使用的药物,最终发现了六种对SARS-CoV-2具有抗病毒效果的候选药物。

在分子水平上了解病毒发病机制是开发COVID-19有效疗法的关键。病毒没有自己的新陈代谢,而是依赖于宿主,这一事实阻碍了药物的发现。

SARS-CoV-2感染会显著改变宿主细胞内的环境,使病毒复制和传播成为可能。然而,关于这些病毒蛋白如何与细胞因子和宿主途径相互作用的了解相对较少。

“为了有效地寻找可以改变病毒复制的药物,我们需要知道哪些人类蛋白质和病毒蛋白质相互作用以及如何相互作用。因此,一个全面的病毒-宿主蛋白质相互作用网络将帮助我们确定潜在的蛋白质靶点,以筛选可重复使用的药物,”赫尔辛基大学(HiLIFE生物技术研究所)研究主任Markku Varjosalo说。

重新利用现有的药物分子更快

赫尔辛基大学(生物技术研究所、芬兰分子医学研究所)和东芬兰大学的研究人员利用现代技术、蛋白质组学和化学信息学结合药物发现过程中的高通量筛选来解决这项任务。

为了有效地寻找可以改变病毒复制的药物,他们首先全面地绘制了病毒蛋白质与人类宿主细胞形成的物理、功能和短暂相互作用。这是利用Varjosalo实验室开发的MAC-tag系统,对SARS-CoV-2的所有29个病毒基因(ORFs)和18个宿主细胞受体/辅助因子实现的。

该分析确定了用于病毒复制的数百个宿主蛋白,然后通过虚拟筛选方法将其作为药物再利用的合理资源。

Varjosalo说:“对现有药物分子进行重新利用比传统策略快得多,而不是投资于新药,因为它们的适用性和安全性已经确立。”

该研究建议将59种化合物用于15种蛋白质目标

整个过程导致了对15个蛋白质靶点的59种化合物的建议再利用。

此外,6种候选药物通过体外药物筛选试验证明了抗病毒作用。

研究人员发现了一种强大的候选药物甲氨蝶呤,它可以抑制病毒复制。

“结果表明甲氨蝶呤的抗病毒活性可能与其抑制某些RNA解旋酶与其他关键蛋白相互作用的作用有关,”Varjosalo解释说。

下一步——动物实验?

在未来的研究中,这六种候选药物可能会被用于动物试验,如老鼠或灵长类动物。

“我们建立了一个全面的病毒-宿主蛋白相互作用网络,以识别可作为药物再利用靶点的候选蛋白。初步结果表明,几种药物具有潜在的抗病毒作用,”Varjosalo小组的博士后研究员刘晓楠博士说。

由赫尔辛基大学领导的covid - 19财团的研究项目获得了芬兰科学院的资助。这笔资金专门用于Covid-19疫苗的研究和药物开发。

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杂志

分子系统生物学

DOI

10.15252 / msb.202110396

文章标题

sars - cov -2宿主蛋白组相互作用的抗病毒药物发现

文章出版日期

1 - 11月- 2021年

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