结合两种“老疗法”对儿童脑瘤有强大的治疗作用

从公元前1500年开始，铜在临床上一直在改善人们的生活，当时一位埃及医生首次记录了铜作为炎症治疗的用途。大约35个世纪后，研究人员提供了确凿的证据，证明第一种用于医学的金属现在可能有了新的作用——帮助儿童免于被称为髓母细胞瘤的毁灭性中枢神经系统癌症。

　　

今天发表在《公共科学图书馆·综合》(PLOS ONE)杂志上的一项研究描述了这种前瞻性疗法——将铜离子与一种曾被认为是治疗酒精中毒的药物结合。

根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的说法，髓母细胞瘤是一种起源于大脑或脊髓的快速生长的癌性肿瘤。髓母细胞瘤主要见于10岁以下的儿童，是最常见的儿童脑恶性肿瘤，每年有250至500例新诊断病例。

总的来说,成神经管细胞瘤患儿的存活率没有传播大约是70%,但这可能下降至40%取决于患者的年龄、肿瘤的分子亚型(有四个),任何先前的肿瘤手术切除的程度,以及是否有转移(扩散到身体的其他部位)。儿童成髓细胞瘤的治疗传统上是单独或联合手术、放疗和化疗。

最近由约翰·霍普金斯医学院主导的研究着眼于一种替代疗法。

“Disulfiram [DSF]，一种用于治疗慢性酒精中毒近70年的药物，有很大的希望被‘重新用途’作为一种抗癌剂，特别是当它与铜(Cu++)等金属离子结合时，”该研究的资深作者、约翰霍普金斯大学医学院神经外科副教授贝蒂·泰勒说。“由于DSF- Cu++联合疗法尚未被评估用于儿童的潜在应用，我们希望评估其对两种5年生存率最差的儿童髓母细胞瘤亚型的安全性和有效性。”

“我们的目标是为一种可以用于儿童的成功治疗铺平道路，无论是单独使用，还是与传统的放疗和化疗相结合，”该研究的合著者、约翰霍普金斯大学医学院神经外科系主任Henry Brem医学博士说。“描述dsf - cu++如何在分子水平上工作，对于未来探索其在儿童成髓细胞瘤的临床应用至关重要。”

在这项由里卡多·塞拉医学博士领导的研究中，研究人员测试了dsf - cu+ +的抗癌活性，并试图确定它在分子水平上的靶向性，以实现这些效果——在细胞培养和小鼠中。他们首先发现，DSF-Cu++阻断了成髓细胞瘤的两条生物学途径，癌细胞需要这两条途径来移除威胁其生存的蛋白质。

“随着通路关闭，这些蛋白质在肿瘤中积累，导致恶性细胞死亡，并标记它们，由免疫系统清除，”Brem说。

其次，研究人员发现dsf - cu+ +不仅杀死髓母细胞瘤细胞，而且还减少了负责生成髓母细胞瘤的细胞。

泰勒说:“癌症干细胞启动了导致肿瘤发生(肿瘤生成)的过程，并在治疗后的癌症复发和肿瘤原发部位转移中发挥作用。”“我们能够有效地减少癌症干细胞的数量，使用非常少量的dsf - cu+ +，仅仅暴露几个小时。”

该研究的第三个发现表明，DSF-CU++损害了成髓细胞瘤细胞修复受损DNA的能力，从而增强了治疗的细胞毒性(细胞杀伤)能力。

Brem说:“这表明DSF-Cu++在破坏了控制癌细胞生长和存活的基因后，阻止癌细胞恢复，这是一个明确的治疗优势。”“这也意味着dsf - cu+ +有潜力作为辅助治疗，帮助阻止肿瘤的DNA修复机制克服放疗或化疗的细胞毒性影响。”

最后，研究人员测试了DSF和铜的结合对小鼠存活率的影响，这些小鼠的大脑被植入了两种类型的髓母细胞瘤。存活天数显著增加(19%和27%)。

Journal Reference:

1. Riccardo Serra, Tianna Zhao, Sakibul Huq, Noah Leviton Gorelick, Joshua Casaos, Arba Cecia, Antonella Mangraviti, Charles Eberhart, Renyuan Bai, Alessandro Olivi, Henry Brem, Eric M. Jackson, Betty Tyler. Disulfiram and copper combination therapy targets NPL4, cancer stem cells and extends survival in a medulloblastoma model. PLOS ONE, 2021; 16 (11): e0251957 DOI: 10.1371/journal.pone.0251957