恢复正常睡眠可减少阿尔茨海默病小鼠模型中β淀粉样蛋白的积累

一个研究小组发现，在阿尔茨海默病的动物模型中，通过使丘脑网状核（TRN）的活动恢复正常来恢复正常睡眠，丘脑网状核是一个与维持稳定睡眠有关的大脑区域，它减少了大脑中A-β斑块的积累。

　　

发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的这项研究表明，TRN不仅可能在与阿尔茨海默氏症相关的症状中发挥先前未被怀疑的驱动作用，而且恢复其正常活动可能是治疗这种严重疾病的潜在方法。

AD中的TRN是安静的

贝勒神经科学副教授、通讯作者Jeannie Chin博士说:“我们在阿尔茨海默病背景下研究TRN的兴趣始于我们在动物模型中观察到，与未患阿尔茨海默病的动物相比，TRN的活性普遍降低。”

Chin解释说，我们睡觉时，TRN通常比我们清醒时更活跃。这种增加的TRN活动减少了对周边感觉信息的感知。因此，当我们睡觉时，我们通常不会意识到声音、光线和其他感觉，而这些感觉有助于我们获得良好的夜间睡眠。

“观察我们的动物模型是不活跃的环境比动物没有条件,我们调查的可能性,一个安静的睡眠环境可能是一个原因中断在老年痴呆症患者常见疾病,”第一作者Rohan Jagirdar博士说,下巴实验室的老师。

研究人员首先确定患有阿尔茨海默病的小鼠在正常睡眠时间内是否比未患阿尔茨海默病的小鼠醒得更频繁。研究人员使用无线系统记录动物的大脑活动，发现患有阿尔茨海默病的老鼠比非阿尔茨海默病的老鼠醒来的次数多50%。此外，患阿尔茨海默病的小鼠获得的慢波睡眠少于正常量，慢波睡眠是一种深度恢复性睡眠，在这种睡眠中，废物和代谢物从大脑中清除。这是在疾病进展的早期阶段观察到的，在动物出现记忆缺陷之前。

Chin说:“这一发现与人类状况有关，因为研究表明，认知正常的人的睡眠碎片和其他睡眠障碍与增加阿尔茨海默病的风险有关。”“当患AD的老鼠变老，达到3到5个月时，它们的睡眠继续受到干扰，同时也出现了记忆缺陷。”

安静的TRN与a -斑块负荷相关

在AD动物模型中，当老鼠长到大约一个月大时，可测量的a - β水平开始出现在大脑中，并在大约六个月大时开始沉积成斑块。

Jagirdar说:“我们通过检测6到7个月大的老鼠，评估了我们在AD小鼠模型中观察到的睡眠碎片和慢波睡眠减少是否与后期a - β的积累有关。”“我们发现，睡眠碎片的大小与六个月大的AD小鼠大脑中的斑块负荷直接相关。”

综上所述，这些发现表明AD小鼠的睡眠中断可能会影响与疾病进展有关的蛋白质的积累。

此外，Chin、Jagirdar和他们的同事还分析了患有阿尔茨海默病、轻度认知障碍或没有这些症状的患者的尸检组织。他们发现，就像他们在小鼠模型中发现的那样，与对照组相比，阿尔茨海默病患者TRN中的神经元表现出不那么活跃的迹象。同时，TRN最不活跃的AD患者的大脑中有最高的a -斑块沉积。这些发现支持了AD中TRN活性降低和致病蛋白积累增加之间的关系。

重新激活TRN能改善这种情况吗?

利用化学发生系统(一种可以通过化学方式激活特定细胞的技术)，研究小组在动物模型中激活了TRN神经元。经过一轮TRN的化学生成激活后，ad -小鼠醒来的频率降低，慢波睡眠时间延长，这是睡眠活动改善的迹象。

Chin说:“令人兴奋的是，在连续一个月每天接受TRN的化学生成激活后，AD小鼠显示出TRN神经元的持续激活，睡眠的持续改善，a - β的积累显著减少。”

研究人员指出，尽管这种方法似乎改善了阿尔茨海默病小鼠模型中的睡眠中断和a -沉积，但并非所有的睡眠障碍都与TRN有关。

Jagirdar解释说:“睡眠障碍与许多障碍有关，并由不同的原因引起。”“如果睡眠障碍是由不相关的原因造成的，比如阻塞性睡眠呼吸暂停或不宁腿综合征，那么针对TRN可能就不会那么有效。”

Chin说:“我们的研究结果表明，选择性激活TRN是一种有希望的治疗干预，可以改善睡眠障碍，减缓AD患者a - β的积累。”

Journal Reference:

1. Rohan Jagirdar, Chia-Hsuan Fu, Jin Park, Brian F. Corbett, Frederik M. Seibt, Michael Beierlein, Jeannie Chin. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. Science Translational Medicine, 2021; 13 (618) DOI: 10.1126/scitranslmed.abh4284