Science Immunology：基因给枪上膛，但环境扣动扳机

炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种起源不明的慢性炎症性疾病。虽然遗传学被证明与IBD风险有关，但只有少数携带遗传风险变异的人会患上该病。提示其他环境因素在IBD中起重要作用。德累斯顿大学再生治疗中心(CRTD)和医学院的研究人员现在发现了一种导致肠道炎症的新途径。他们展示了人类基因缺陷如何促进肠道内细菌引发炎症的易感性。研究人员报告了一种潜在的新疗法，可以在这样的遗传环境下预防小鼠的IBD。研究结果发表在《科学免疫学》杂志上。

　　

   

   

图:XIAP基因不变(左)、突变(右)的IBD患者小肠隐窝。Paneth细胞用红色标记，隐窝内所有细胞的细胞核用蓝色标记。XIAP基因突变的患者Paneth细胞数量较少。

已知有200多个不同的基因组区域调节IBD的风险。然而，这些风险基因促进IBD的具体途径以及与环境的相互作用在很大程度上仍是未知的。“遗传和环境的相互作用使IBD成为一种非常复杂的疾病。德累斯顿大学再生治疗中心(CRTD)研究小组组长、卡尔·古斯塔夫·德累斯顿大学医院分子胃肠病学副教授塞巴斯蒂安·蔡西格教授说。

蔡西格教授领导的研究小组研究了X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP)基因的突变。大约30%患有这种遗传疾病的人会患上IBD，这表明该病的遗传因素很大，但也表明遗传背景只是其中的一部分。蔡西格教授和他的团队对XIAP突变进行了研究，以研究这种遗传缺陷和环境因素之间的相互影响如何促进IBD。

一种扰乱对细菌的免疫反应的遗传缺陷

研究人员发现，人类和小鼠体内XIAP基因的缺失与Paneth细胞(小肠细胞)的缺陷有关。蔡西格教授解释说:“Paneth细胞对于控制微生物群至关重要。”“这些细胞产生小分子，起到抗生素的作用。当这些分子分泌到肠内时，它们会杀死细菌。这样，微生物群的组成就得到了控制，细菌就不会进入肠道组织。”如果没有XIAP基因，Paneth细胞就无法产生和释放相同程度的抗菌分子。这反过来又导致了微生物群的不平衡。

基因给枪上膛，但环境扣动扳机

蔡西格教授说:“令人着迷的是，尽管有这些缺陷，老鼠并没有出现肠道炎症。”只有在引入一种对普通小鼠无害的特定细菌后，XIAP基因缺陷的小鼠才会发生类似IBD的肠道炎症。“这可以解释为什么大多数这种基因突变的患者不会患上IBD。遗传条件导致了易受影响的环境。但正是暴露在特定的细菌中，最终引发了炎症，”蔡西格教授解释道。

新疗法的潜力

在观察到XIAP基因的缺失导致Paneth细胞的损伤和微生物组的不平衡后，研究人员决定测试一种可能的干预措施。他们重新将抗菌素分子引入到有基因缺陷的老鼠体内，这种抗菌素分子与健康的Paneth细胞产生的抗菌素相似。这些分子能够预防肠道炎症，即使是在致病细菌存在的情况下。

这些结果暗示了个性化IBD治疗的潜在新机会。蔡西格教授补充说:“这种抗菌分子是否可能成为一种潜在的治疗选择还有待观察——不仅对具有XIAP缺失的个体，而且对破坏Paneth细胞的其他与ibd相关的遗传缺陷也适用。”