靶向缺血诱导的KCC2功能低下拯救难治性新生儿癫痫发作

靶向缺血诱导的KCC2功能低下拯救难治性新生儿癫痫发作

　　

KCC2抑制新生儿癫痫发作

新生儿癫痫发作常与脑缺血、对抗癫痫药物的抵抗以及KCC2、AK的减少有关⁺/氯^?协同转运蛋白对抑制神经传递至关重要。沙利文等等。发现在新生小鼠模型中，用CLP290药物急性增强KCC2活性可减少癫痫发作。对1周大的小鼠系统地给予CLP290可减少癫痫发作的次数和持续时间，包括在发育后期化学诱导的癫痫发作，并恢复了一线癫痫药物苯巴比妥的抗癫痫效果。这些影响取决于KCC2的丰度和磷酸化程度⁹⁴⁰.研究结果表明KCC2可能是治疗苯巴比妥耐药儿童癫痫的靶点。

摘要

新生儿癫痫发作在早期发现、急性处理和长期共病方面带来了临床挑战。它们通常是由缺氧缺血性脑病引起的，而且通常对一线抗癫痫药物苯巴比妥不敏感。新生儿癫痫发作期间苯巴比妥无效的一种机制是神经元特异性钾的丰度和功能降低⁺/氯^?协同转运蛋白2（KCC2），在出生后发育过程中维持氯离子稳态并促进GABA能抑制其磷酸化。在这里，我们研究了这种机制是否是因果关系，以及是否可以通过KCC2功能增强来挽救它。在CD-1小鼠难治性缺血性新生儿癫痫模型中，通过视频脑电图监测，KCC2功能增强剂CLP290的治疗挽救了苯巴比妥的疗效，增加了KCC2的丰度，并阻止了癫痫的发生。这些效应是通过敲除KCC2非磷酸化突变体（S940A或T906A和T1007A）来阻止的，这表明KCC2磷酸化既调节了新生儿癫痫易感性，也调节了CLP290介导的KCC2功能增强。因此，我们的发现证实KCC2是难治性新生儿癫痫发作的临床相关靶点，并为未来药物开发提供了见解。