《Nature Neuroscience》利用基因工程小鼠和人类细胞发现ALS脂肪代谢异常

【字体: 时间:2021年11月17日 来源:Johns Hopkins Medicine

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  一项利用基因工程小鼠和人类细胞及组织样本进行的新研究进一步证明,肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者体内参与脂肪代谢的炎症化学物质水平较高,ALS是一种神经肌肉疾病,也称为渐冻症。

这项研究专注于研究脊髓运动细胞处理脂肪的遗传途径,发现与没有ALS的人相比,ALS患者的花生四烯酸水平高出约2.5倍,这种脂质通常存在于肉和鱼的脂肪部分,已知能刺激修复伤口或组织损伤所需的炎症过程。

值得注意的是,研究人员说,通过对培育出ALS生物学特征的小鼠的花生四烯酸途径进行干预,他们能够减少小鼠的肌肉衰弱症状——握力增加20%-25%——并将存活时间延长2到3周。

由约翰·霍普金斯大学医学研究人员领导的一份关于这项工作的报告发表在11月15日的《Nature Neuroscience》杂志上。

科学家们使用了咖啡酸来抑制花生四烯酸的作用。咖啡酸是一种天然存在于咖啡、茶、番茄和葡萄酒中的抗炎化合物,但他们提醒ALS患者不要急于用这种物质来治疗自己,因为这种物质作为一种不受监管的膳食补充剂出售。需要进行更多的研究来确定咖啡酸补充剂的安全水平——一些报告表明,咖啡酸补充剂有潜在的有害副作用,包括癌症和肠道问题。

专家说,在所谓的肌肉增强粉中出售的花生四烯酸含量并不适当而且未经测试,可能有毒导致脑细胞死亡。

据研究人员说,美国约有3万人患有ALS,其中约10%的病例可归因于遗传性基因改变。其余的只是偶尔发生。目前还没有有效的治疗方法。

这项新研究建立在已有的观察基础上,尽管ALS患者因为脊髓运动神经元受损而失去了大部分肌肉控制,但他们通常仍然可以控制眼球运动,而眼球运动是由眼神经元引导的。

为了探索无病的眼神经元和受渐冻症影响最大的脊髓运动神经元之间潜在的重要遗传差异,约翰霍普金斯大学医学院神经学副教授,约翰霍普金斯医学院细胞工程研究所成员Gabsang Lee的研究小组研究了他们从一名渐冻症患者身上培养的干细胞系。通过观察积极制造蛋白质的遗传途径,科学家们发现控制脂质代谢的基因更加活跃。脂质代谢是细胞处理脂肪的过程。

随后,Lee将17名ALS患者的眼神经元和脊髓运动神经元样本发给了南加州大学的同事,这17名ALS患者曾在约翰·霍普金斯医院接受过治疗,另外还有6名正常人的样本。研究人员证实,与未患ALS的人相比,ALS患者的脊髓运动神经元与眼部神经元所含的脂质数量和类型完全不同。

进一步分析发现,在肌萎缩性侧索硬化症患者和非ALS患者的细胞之间,哪些脂质途径发生了最严重的改变,其中一条途径最为突出——花生四烯酸。

花生四烯酸是一种控制身体炎症反应的omega-6脂肪酸,它与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症有关。20年前,研究人员在ALS患者的神经肌肉组织中发现了高于预期的花生四烯酸含量。

Lee说,脂质途径已经被高度研究,因为它们是细胞膜的关键部分,使分子进出细胞。当发生炎症时,细胞膜通常会破裂,身体必须严格控制花生四烯酸,否则炎症会失控,向免疫系统发送信号,破坏神经组织。

为了进一步测试花生四烯酸的作用,研究人员进行了一项实验,通过给基因改造后出现ALS型症状的果蝇喂食咖啡酸来逆转花生四烯酸的作用。喂食咖啡酸的果蝇比没有喂食咖啡酸的果蝇活动更多,爬上试管的次数更多,寿命更长。

随后,科学家们用咖啡酸对患有渐冻症的小鼠进行了类似的实验,服用了咖啡酸的小鼠比未服用咖啡酸的小鼠多活两到三周。

虽然新的证据可能有一天提供潜在的治疗新策略,Lee说,问题仍然存在。他说:“我们还不知道为什么眼神经元和脊髓神经元在脂代谢方面存在差异,也不知道ALS患者花生四烯酸通路发生改变的比例。”

Lee已经为花生四烯酸治疗渐冻症的潜在应用技术申请了临时专利。

Hojae Lee, Jae Jin Lee, Na Young Park, Sandeep Kumar Dubey, Taeyong Kim, Kai Ruan, Su Bin Lim, Seong-Hyun Park, Shinwon Ha, Irina Kovlyagina, Kyung-tai Kim, Seongjun Kim, Yohan Oh, Hyesoo Kim, Sung-Ung Kang, Mi-Ryoung Song, Thomas E. Lloyd, Nicholas J. Maragakis, Young Bin Hong, Hyungjin Eoh, Gabsang Lee. Multi-omic analysis of selectively vulnerable motor neuron subtypes implicates altered lipid metabolism in ALS. Nature Neuroscience, 2021

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