《PNAS》朊病毒的正面身份曝光——控制蛋白质合成的关键

朊病毒被认为是神经系统疾病的集合体，但是它在帮助调节记忆形成过程中信使RNA的转录方面也可能具有重要的功能。

　　

   

   

莱斯大学的科学家发现，mRNA/朊病毒聚集的组织结构提供了一个新的途径来调节翻译活动。在顶部，CPEB蛋白通过RNA结合域(RBD)与靶mRNA的3 '末端结合。朊病毒聚集形成一条翻译装配线，核糖体在其中被有效回收。翻译完成后，核糖体从mRNA 3 '端释放并向外扩散，再次被装配外层的5 '端招募。在底部，mRNA和Rim4聚集体的结构显示相反的极性并抑制翻译。Rim4 RBD与靶mRNA的5 '末端结合。

朊病毒的负面报道很多，但它们可能是控制细胞中蛋白质合成的关键。

朊病毒，一种可以错误折叠和聚集的蛋白质，与许多神经退行性疾病有关。然而，有些朊病毒与储存长期记忆有关。莱斯大学科学家的新模型描述了他们如何通过形成有组织的蛋白质合成工厂来调节RNA信息转化为新的蛋白质。

由理论物理学家Peter Wolynes和研究生Xinyu Gu领导的一项研究，在莱斯大学校友Nicholas Schafer的帮助下，表明两种朊病毒无论是聚集形式还是凝析形式，都可以激活或抑制肌动蛋白的翻译，这取决于它们结合mRNA的方向。

这项研究发表在《PNAS》上。

该实验室模拟了以CPEB和Rim4为中心的“蛋白质装配线”，这两个例子是已知的240个朊病毒编码基因，也已知在真核细胞中结合RNA。

CPEB和Rim4在翻译中代表了一阴一阳因为它们在与mRNA结合的方式上是完全相反的。当RNA在朊病毒上组装时，核糖体的方向会影响蛋白质合成过程中核糖体的循环方式和循环与否。

CPEB如何控制RNA信息的翻译是一个谜。当它是一个单体时，它被认为是抑制翻译的，但是一旦它聚合，它就激活翻译。Gu开始解释这是如何发生的，这比她预想的要复杂。

“CPEB本身以一种双向的方式控制翻译，”Gu说。“如果它是一个朊病毒，它会增强转译，如果它是一个不那么有序的凝聚体，它会抑制转译。我们的模型提出了一个关于这是如何发生的物理假设。”

简单地说，CPEB蛋白聚集成朊病毒，结合mRNA的3 '(即3 ')末端。核糖体是解码RNA组装蛋白质的分子机器，它很容易找到另一端(“开始密码子”)，然后朝着与朊病毒结合的“停止密码子”前进。一旦核糖体到达这个3 '末端，它们就被释放并在5 '末端再次开始循环。

“朊病毒是一条非常高效的装配线，”Wolynes说。

另一方面，Rim4则采取了相反的策略，因为它与mRNA的5 '末端结合，从而隐藏了它。现在，对于漂浮的核糖体来说，找到起始密码子更具挑战性，这将有效地抑制转译，降低Rim4朊病毒的效率。

有趣的是，CPEB在聚合之前以单体形式存在，或者当它是凝结物(也就是“无膜细胞器”)的一部分时，可能会以完全相反的方式传递mRNA翻译。

“大多数人认为蛋白质RNA冷凝物没有极化;他们认为它们是一些粘在一起的东西的随机组合，”Wolynes说。“但我们的模型表明，如果它们有局部极化结构，在凝聚态中可能仍然存在某种矢量效应。因此，理解无膜细胞器的内部结构成为一个关键问题。”

Wolynes和他在莱斯理论生物物理学中心(CTBP)的团队之前已经证明CPEB朊病毒和肌动蛋白之间存在共生关系，肌动蛋白是细胞骨架的结构组成部分，赋予细胞整体形状，并为神经元的尖状树突提供主干。他们的理论是，肌动蛋白丝拉动CPEB纤维，并在这个过程中通过标记特定的树突“锁定”记忆。

这项新研究表明，mRNA翻译的“矢量”性质和CPEB组装的特定极性可以解释这些组装如何在肌动蛋白和其他突触蛋白的合成中发挥重要的调节功能。其他生物系统也可能采用这种机制。

Wolynes说，研究中揭示的细节只是记忆形成机制的很小一部分，要了解的还有很多。

“记忆形成是一个非常广泛的问题，其最终解决方案将填满许多黑板，”他说。“到目前为止，我们只填满了一块黑板的一个小角落和那边的另一个小角落。解开这些复杂的过程启发了我们在许多理论生物物理学领域的工作。”

https://doi.org/10.1073/pnas.2115904118.