摘要
这个KEAP1/NRF2通路促进代谢重组以支持氧化还原平衡。NRF2的激活在许多癌症中发生，通常是由于KEAP1型突变，并与更具侵略性的疾病和治疗抵抗有关。为了确定NRF2激活的癌症患者的代谢依赖性，我们进行了一项以代谢为中心的CRISPR筛查。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是一种高度依赖性的酶，它最近被证明在Ras驱动的肿瘤中是可有可无的。G6PD催化氧化戊糖磷酸途径的关键步骤，产生NADPH和核苷酸前体，但没有抗氧化剂或核苷拯救。相反，G6PD的丢失触发了三羧酸（TCA）中间产物的消耗，这是因为NADPH生成酶苹果酸酶和异柠檬酸脱氢酶的上调。体内G6PD损伤明显抑制KEAP1型突变型肿瘤生长，这种抑制通过谷氨酰胺酶的抑制作用进一步增强。因此，G6PD抑制引起的TCA耗竭是NRF2激活的癌症的治疗弱点。
