研究人员揭示了细胞瘙痒受体的结构

科学家们已经进行了研究，精确地展示了化学物质是如何与肥大细胞结合而引起瘙痒的。科学家们还发现了当一种化合物与这些蛋白质结合时，这些细胞表面受体蛋白质的详细结构。

　　

这项研究发表在《自然》杂志上，由北卡罗来纳大学教堂山分校的布莱恩·l·罗斯博士和乔纳森·费伊博士以及加州大学旧金山分校的布莱恩·休伊切特博士的实验室领导，他们曾合作研究过重要的细胞受体——化学物质(包括药物)结合在细胞内引起或阻止反应的蛋白质复合物。

“我们的工作为新型止痒药物的设计提供了模板，”罗思说，他是迈克尔·胡克杰出药理学教授。“此外，我们的研究团队做了一项非常出色的工作，精确地展示了化学上不同的化合物是如何通过两种不同的受体之一引发瘙痒的。”

第一作者Can Cao博士是罗斯实验室的博士后研究人员，共同高级作者Jonathan Fry博士现在是北卡罗来纳大学生物化学和生物物理系的助理教授，在COVID - 19大流行期间领导了实验。

细胞表面有受体蛋白质，你可以把它们想象成复杂的锁。当一把化学钥匙进入锁中，不仅细胞“打开”，化学物质还会在细胞内引起连锁反应。许多化学物质都能做到这一点，从大脑中自然产生的多巴胺到咖啡因和可卡因。

在瘙痒方面，Roth的实验室在肥大细胞表面发现了两种受体，称为MRGPRX2，在结缔组织中的瘙痒感应神经元上发现了MRGPRX4，它们在过敏、免疫耐受、伤口愈合和其他健康和疾病因素中发挥着作用。

一些药物无意中涌入这些受体，触发组胺的释放，导致瘙痒的副作用。治疗糖尿病的那格列奈等药物，以及吗啡、可待因和止咳药右美沙芬都能引起这种反应。抗组胺剂的设计初衷是抑制瘙痒反应，但它们和其他抗瘙痒药物的作用笨拙，阻碍了其他细胞信号通路，从而导致副作用，如嗜睡、视力模糊、口干、恶心等。

研究人员使用实验技术电子显微镜来绘制这些复杂受体蛋白的高分辨率地图，当它们与一种化合物结合时，这种化合物会释放组胺，导致瘙痒。他们还阐明了药物如何与MRGPRX4结合，引起与各种药物和肝脏疾病相关的瘙痒。研究人员使用北卡罗来纳大学教堂山分校的CryoEM核心设施来确定受体结构。

Roth说:“精确地了解所有这些在分子水平上是如何发挥作用的，将帮助我们和其他人创造出更好的方法来控制这两种受体在瘙痒和其他情况下的作用。”

MRGPRX2和MRGPRX4也与神经系统炎症、湿疹、溃疡性结肠炎和疼痛有关。

“我们在《自然》杂志的论文中描述的相对有效的激动剂和拮抗剂提供了化学探针，我们可以用来探索这些受体的生物学，”Roth说，“我们目前揭示的结构应该会加速寻找针对MRGPRs的特定药物。”

美国国立卫生研究院资助了这项研究。

Journal Reference:

1. Fan Yang, Lulu Guo, Yu Li, Guopeng Wang, Jia Wang, Chao Zhang, Guo-Xing Fang, Xu Chen, Lei Liu, Xu Yan, Qun Liu, Changxiu Qu, Yunfei Xu, Peng Xiao, Zhongliang Zhu, Zijian Li, Jiuyao Zhou, Xiao Yu, Ning Gao, Jin-Peng Sun. Structure, function and pharmacology of human itch receptor complexes. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-04077-y