研究发现，肝炎药物增加了抗生素效力，限制了抗生素耐药性

对telaprevir的细胞研究表明，这种抗病毒药物阻断了细菌中基本蛋白质的功能，揭示了将药物重新用于抗生素的机会。

　　

“Telaprevir是第一个临床批准的化合物，已经被证明可以抑制细菌中的伴侣功能，”纽约大学的化学助理教授、该研究的资深作者塔尼亚·卢波利说。“我们的研究标志着在开发小分子伴侣抑制剂方面迈出了重要一步，这种抑制剂可以用于细菌，以增加抗生素的效力，减缓抗生素耐药性的进化。”

从单细胞细菌到人类，几乎每一种生物的每一个细胞中都存在伴侣。由于它们在折叠其他蛋白质方面的关键作用——以及当蛋白质错误折叠时会发生什么，从而导致细胞中毒——伴侣蛋白是正在进行的药物发现研究的目标，但研究人员一直在努力寻找能够特异地靶向或与伴侣蛋白结合的小分子。

在这项研究中，研究人员试图找出能够关闭致病细菌中伴侣功能的小分子。以导致结核病的结核分枝杆菌为重点，他们筛选了大约2.5万种化合物，包括1300种已获批准的药物，以确定抑制结核分枝杆菌伴侣蛋白的小分子。

他们找到了一种名为telaprevir的抗病毒药物，这种药物已被FDA批准用于治疗丙型肝炎。在实验室中使用模型分枝杆菌进行的一系列实验中，他们证明了telaprevir与分枝杆菌伴侣结合，并阻断它们折叠蛋白质的能力。这使得分枝杆菌对抗生素更加敏感，包括链霉素，一种常用的结核病药物。

伴侣也可以稳定细胞中导致抗生素耐药性的蛋白质，因此使用telaprevir阻断伴侣功能降低了分枝杆菌对一线结核病药物利福平的耐药性。减少抗生素耐药性是美国和世界各地的一项重要公共卫生优先事项，因为抗生素的效果越来越差，包括结核病在内的感染病例越来越多，治疗起来也越来越困难。

“在未来，我们设想小分子伴侣抑制剂可以与抗生素联合使用，以提高抗生素效力，降低耐药性，”Lupoli说。

虽然研究者们兴奋地识别telaprevir伴侣蛋白抑制剂,他们仍在继续探索几百telaprevir类似物,在分子结构类似的化合物,以确定其他绑定更严格的监护人,移动的关键因素研究动物或临床研究。未来的工作还将探索如何靶向伴侣抑制剂，只关闭某些伴侣——例如，阻断细菌中的伴侣，而不是人类细胞中的伴侣。

卢波利说:“我们的工作为阻碍伴侣功能的小分子提供了一个小但不断增长的列表，并为正在进行的研究提供了一个有前途的途径，即当使用抗生素时，telaprevir及其类似物可以发挥作用。”

Journal Reference:

1. Jordan Hosfelt, Aweon Richards, Meng Zheng, Carolina Adura, Brock Nelson, Amy Yang, Allison Fay, William Resager, Beatrix Ueberheide, J. Fraser Glickman, Tania J. Lupoli. An allosteric inhibitor of bacterial Hsp70 chaperone potentiates antibiotics and mitigates resistance. Cell Chemical Biology, 2021; DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.11.004