连发两篇文章，科学家革命性的改变了癌细胞的坏身份

由宾夕法尼亚大学的M. Andrés Blanco领导的一个团队发现了一种治疗某些血癌的新靶点，这种靶点通过消除阻碍其成熟的障碍来发挥作用。

　　

在20世纪80年代末，科学家们开发了一种治疗急性髓系白血病(AML)的革命性方法。它被称为分化疗法，对许多患者来说是真正的治愈。这种治疗方法的原理是，通过触发“陷入”癌症身份的细胞继续发展和成熟，产生不同的、非致病类型的细胞。

不幸的是，这种治疗只对一小部分患有早幼粒细胞性白血病(APL)的患者有效。宾夕法尼亚大学兽医学院的助理教授M. Andrés Blanco说:“很长一段时间，这被认为是一次性的。”

现在，Blanco和他的同事们已经确定了一种新的方法来触发AML-1的分化，有可能治疗更广泛的AML患者。

他们的研究发表在《Cancer Discovery》杂志上，确定了一种调节AML细胞分化过程的酶。在两种细胞系和动物模型中，研究人员发现，抑制这种酶，特别是与其他抗癌疗法联合使用时，会导致AML细胞失去与侵袭性生长相关的特性。这些细胞也开始退出细胞周期，走向成熟成为一种新的细胞类型。

“急性髓细胞性白血病通常预后不良，五年生存率低于50%，”Blanco说，他是该研究的资深通讯作者之一。“如果这种方法与其他疗法相结合，可以降低癌症的侵袭性，这是值得注意的，可以帮助很多患者。”

寻找候选者

所有的细胞都来自干细胞，通过不同的分化途径到达最终的命运。Blanco的实验室对细胞身份的表观遗传调控特别感兴趣：换句话说，除了生物体的DNA序列之外，其他因素是如何影响细胞成熟的。

Blanco说:“从表观遗传学的角度来看，除了罕见的突变，基因组中的每个细胞都有相同的DNA，但却具有完全不同的功能，这一观点让我非常信服。这太不可思议了。”

了解分化治疗对APL患者的成功后，Blanco和他的同事旨在更广泛地了解在AML细胞分化的表观遗传学调控中，哪些分子参与了。为了选择候选人，他们使用CRISPR-Cas9系统进行筛选，该系统可以引导与细胞中特定蛋白质相关的RNA片段，导致它们被删除，然后以一种可以使用各种测试评估的方式影响细胞功能。在这种情况下，他们正在寻找那些被删除后影响细胞分化的蛋白质。

被筛选的影响细胞分化的蛋白质之一是KAT6A，这是一种被称为组蛋白乙酰转移酶的酶，它对DNA进行修饰，通常帮助表观遗传激活基因表达。虽然KAT6A之前没有在AML的背景下进行研究，但当研究人员查看癌症患者的基因表达数据时，他们发现AML患者的KAT6A水平高于任何其他类型的癌症或没有癌症的患者。

为了进一步了解KAT6A的活性，研究人员从人类AML细胞系中消除了KAT6A，发现细胞生长更缓慢。当他们操纵细胞使其具有较低水平的KAT6A时，分化的标记物增加了，这表明酶以某种方式在细胞分化的道路上设置了障碍。

为了了解KAT6A在动物体内的作用，研究人员在AML细胞系中阻断KAT6A，然后将其转移到免疫缺陷小鼠体内。他们发现，与接受含有KAT6A敲除细胞的小鼠相比，接受KAT6A敲除细胞的小鼠疾病发展较慢，寿命更长。

现在确信KAT6A通过阻断分化来支持AML的生长，Blanco和他的团队旨在确定它所采取的步骤以及与之相互作用的其他分子来完成这一任务。作为一种组蛋白乙酰转移酶，KAT6A可以向组蛋白(DNA缠绕的蛋白质)添加三种不同的修饰中的一种。当研究人员仔细研究与白血病相关的基因时，他们发现这三种基因中的H3K9ac往往与基因的开启或关闭有关。当他们搜索一个数据库时，其中包含了大量关于哪些基因在功能上与癌细胞的增殖和生存相关的信息，他们发现了一种名为ENL的蛋白质，它在H3K9ac接受乙酰基修饰后结合在一起——KAT6A催化的同样的修饰。

“当我们搜索这个数据库的时候，我们内心惊呼‘啊哈！’”Blanco说。

这一发现帮助研究人员了解到，KAT6A是所谓的“作者”，它“写”H3K9ac的修改，而ENL是“读者”，吸收这些修改并对其进行操作。

“KAT6A为ENL的工作奠定了基础，”Blanco说。

有了对AML分化调控的新理解，研究团队希望继续抑制KAT6A的实验，看看他们是否能创造出一种新的分化疗法——可以治疗更多类型的AML患者。

不可逆转的关键节点

在相关领域的研究中，Blanco的实验室正在寻求更广泛地了解细胞分化——包括健康细胞和癌细胞。最近的一篇《Cell Reports》论文，Blanco是第一和共同通讯作者，研究了KAT6A封锁的分化的另一面：也就是说，是什么调节正常细胞的分化，而不是癌细胞的分化。

具体来说，Blanco和同事们想要了解细胞是如何参与分化程序的。他们研究了细胞在分化的过程中什么时候到达了“不可逆转的点”，在此之后它们就不能再回到更不成熟的形态。他们推断，这一过程的机制将有助于了解健康细胞是如何锁定自己的身份的。

研究人员通过移除一种可以阻止分化的蛋白质，然后在不同的时间点重新添加髓细胞(形成不同类型血细胞的细胞)，从而操纵髓细胞。这些细胞通常需要5天左右的时间才能完全成熟，但他们发现，3天后，细胞的分化程序不能被推迟;他们已委身于自己的命运。进一步的研究表明，这一过程受到表观遗传学的调控，包括染色质的凝结和DNA的可及性的降低。

Blanco说，这种关于分化如何工作的基础科学发现不仅为正常生物学提供了线索，而且最终可能在再生医学或癌症中得到应用。

Blanco说:“我实验室的一个长期目标是尝试让分化疗法在其他类型的AML中发挥作用。我的目标是通过研究正常髓细胞分化程序工作的基本机制，然后利用我从中学到的东西，帮助理解AML中这一过程是如何分解的。”把《Cancer Discovery》和《Cell Reports》这两篇论文放在一起，代表着朝着这个目标取得的进展——这一进展得到了他的同事和实验室成员的帮助。

Blanco说:“在宾夕法尼亚大学工作的神奇之处在于，他们把初级教员照顾得很好。有太多的会议和通信链帮助我推进这个项目，帮助它取得成果。”

M. Andrés Blanco是宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系的助理教授。

Cancer Discovery

DOI

10.1158/2159-8290.CD-20-1459