CRISPR基因编辑治疗肥胖症，让脂肪细胞燃烧产生热量

CRISPR基因编辑治疗肥胖症，让脂肪细胞燃烧产生热量

　　

随着经济的发展和生活水平的提高，肥胖已成为世界性的重大公共卫生问题。

根据世界卫生组织(世卫组织)的统计，世界上有近20亿人超重或肥胖。

从1975年到2016年，全球肥胖率增长了近两倍。每年，超重或肥胖造成280万人死亡。越来越多的研究认为肥胖实际上是一种慢性病。肥胖人群不仅生活不便，运动能力下降，而且更易患代谢性疾病和心脑血管疾病。

此外，许多研究表明，肥胖超过十岁。这种类型的癌症的风险增加与预后和生存率降低有关。因此，迫切需要新的干预措施来预防和治疗肥胖。

最近，马萨诸塞大学医学院的研究人员在《自然通讯》杂志上发表了一篇题为:CRISPR-enhanced human fat cyte browning as cell therapy for metabolic disease的研究论文。 

研究表明，通过CRISPR基因编辑体外敲除脂肪细胞中的NRIP1基因，可以增强白色脂肪组织的褐变，促进其产热，从而促进代谢稳态，可用于帮助减肥。

 

 

我们知道除了主要的白色脂肪组织外，还有棕色脂肪组织和米色脂肪组织。与储存脂肪的白色脂肪组织不同，棕色和米黄色脂肪组织属于产热脂肪组织。它们不仅具有很高的氧化能力。高线粒体解偶联蛋白(UCP1)的表达还能分泌增强能量代谢和能量消耗的因子。 

许多研究表明，将小鼠棕色脂肪组织植入肥胖和葡萄糖不耐受小鼠体内，可以提高其糖耐量和胰岛素敏感性，从而帮助其抑制肥胖。然而，将这种方法应用于人类存在障碍:人类体内棕色和米黄色的脂肪组织细胞很少。 

Nrip1基因是治疗肥胖的一个非常有吸引力的靶点。其表达的NRIP1蛋白能强烈抑制葡萄糖转运、脂肪酸氧化、线粒体呼吸、UCP1表达以及NRG4等代谢有益因子的分泌。 

在白色脂肪组织中敲除enrip1可以上调棕色脂肪组织中代谢相关基因的表达，提高葡萄糖和脂肪酸的利用，促进生热。在老鼠身上进行的实验表明，在剔除NRIP1基因后，老鼠即使吃高热量的食物也不会增重。

 然而，NRIP1蛋白还有许多其他功能，比如调节生殖道中的雌激素受体。因此，它不是传统药物干预的靶点。 

研究小组认为，为了避免体内药物抑制引起的副作用，可以在分离的脂肪细胞中靶向敲除NRIP1，然后移植。 

研究组从人类皮下脂肪组织中获得了人类脂肪细胞祖细胞，并通过CRISPR基因编辑，将抑制产热的基因NRIP1敲除。

研究小组使用了由Cas9蛋白和sgRNA组成的核糖核蛋白(RNP)。RNP在有效敲除NRIP1后将被细胞完全降解，同时最大限度地减少潜在的脱靶效应。

与非基因修饰的脂肪细胞相比，植入CRISPR基因编辑的人类或小鼠脂肪细胞的小鼠在高脂肪喂养条件下可以降低肥胖和肝脏甘油三酯，同时提高糖耐量。

 

 

这些发现表明，通过CRISPR基因编辑修饰人类脂肪细胞可以改善代谢稳态，具有治疗肥胖的潜力。而且，该方法可以在体外不需要载体的情况下进行，避免了Cas9蛋白本身和基因载体AAV可能引起的免疫应答。

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