阿伐他尼治疗晚期系统性肥大细胞增多症的疗效和安全性：2期PATHFINDER试验的中期分析

在关键阶段的预先指定的中期分析中?在2项试验中，选择性KIT抑制剂阿伐他尼引起了强烈的临床和分子反应，总体耐受性良好，并改善了晚期系统性肥大细胞增多症患者的患者报告结果。

　　

摘要

晚期全身性肥大细胞增多症(AdvSM)是一种罕见的、KIT d816v驱动的血液病，以肥大细胞浸润和缩短生存期为特征。我们报告了一项正在进行的关键单臂2期试验的预先分析结果。NCT03580655)， avapritinib是一种有效的选择性KIT D816V抑制剂，在AdvSM患者中主要以每天一次200mg的起始剂量给药(n = 62)。主要终点为总缓解率(ORR)。次要终点包括advsm -症状评估表总症状评分的平均基线变化和生活质量、反应时间、反应持续时间、无进展生存期、总生存期、疾病负担和安全指标的变化。主要终点成功达到(P = 1.6 × 10-9)， 32例经充分随访评估疗效的AdvSM患者的ORR为75%(95%置信区间57-89)，其中19%完全缓解，并伴有完全或部分血液恢复。血清胰蛋白酶(93%)、骨髓肥大细胞(88%)和KIT D816V变异等位基因(60%)比基线降低≥50%。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少(24%)、血小板减少(16%)和贫血(16%)。Avapritinib表现出较高的临床、形态学和分子反应率，在AdvSM患者中普遍具有良好的耐受性。

主要

系统性肥大细胞增多症(SM)是一种罕见的血液学肿瘤，大约95%的病例与KIT D816V突变相关。KIT D816V突变驱动肿瘤肥大细胞增殖和积累增加，导致严重、衰弱和往往不可预测的症状和生活质量(QoL)1、2、3。在AdvSM中，肥大细胞浸润导致器官损伤，称为“c发现”(即细胞减少或肝功能障碍)，治疗选择有限，生存率低2,4,5,6。AdvSM由三种亚型组成:侵袭性SM (ASM)、伴有血液学肿瘤的SM (SM- ahn)和肥大细胞白血病(MCL)2。在SM- ahn中，占advsm7,8病例的60-70%，患者同时患有SM和另一种世界卫生组织定义的血液肿瘤，通常是髓系肿瘤(例如骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤或重叠)9。KIT D816V突变也经常出现在含有AHN成分的细胞中9。AdvSM患者的分子分型通常显示一个异质性的遗传景观，在剪接因子、表观遗传调节因子和转录因子，如SRSF2、ASXL1和RUNX1，分别存在高风险突变10,11,12。治疗选择非常有限，只有多激酶抑制剂midostatin和最近批准的选择性KIT激酶抑制剂avapritinib用于AdvSM的治疗。

Avapritinib是一种选择性的KIT和血小板衍生的生长因子受体- α (PDGFRA)激酶抑制剂，对KIT D816V和同源PDGFRA突变蛋白1具有高效力。正如随附的报告13所述，在1期探索者试验中，avapritinib在AdvSM患者中进行了调查。NCT02561988) 14。在本试验中，根据改良(m) IWG-MRT-ECNM(国际工作组骨髓增殖肿瘤研究和治疗及欧洲能力网络)标准，阿瓦普替尼显示出75%的ORR，包括36%完全缓解伴完全(CR)或部分血液恢复(CRh)，中位随访时间为23个月。在所有初始剂量(30-400 mg，每日一次(QD))中均能观察到反应，并在随后的周期中加深，但在200 mg QD或更高剂量时反应最快。患者的肥大细胞负荷的客观指标显著降低，包括KIT D816V的完全分子缓解，肥大细胞相关器官损伤的逆转和症状的改善。通过对安全性、快速减轻疾病负担和反应率的研究，选择200 mg作为AdvSM患者的最佳剂量。

在这里，我们展示了来自PATHFINDER试验15的预先指定的中期分析结果，该试验是一项正在进行的国际、多中心、开放标签、单臂、2期注册试验。NCT03580655) avapritinib 200 mg QD对集中确诊为AdvSM的成人患者。如果患者在基线或MCL时有可评价的mIWG-MRT-ECNM c表现(即细胞减少、肝功能异常、脾肿大、腹水、胸腔积液)(补充表1)，则将其纳入队列1(疗效可评估)。该试验的主要终点是ORR，包括CR/CRh、部分缓解(PR)和临床改善(CI)，根据mIWG-MRT-ECNM标准(补充表2)，对比28%，根据IWG-MRT-ECNM标准16 midosturin的ORR。对队列1中的32例患者进行了充分的随访以评价疗效(中期分析疗效人群)，进行了预先指定的中期分析。此外，队列2包括在基线时没有可评价的c -发现的患者(即，可评价的c -发现通过以前的治疗解决或不可评价的c -发现，如体重减轻或大的溶骨性病变)，因此不能评价应答。所有纳入的患者(安全人群)都被纳入次要终点，包括患者症状的改变、疾病负担和安全性指标的降低。