一种自闭症基因携带者的曙光——早期基因治疗

加州大学河滨分校(University of California, Riverside)的研究人员报告说，他们将Fmr1基因插入幼年转基因小鼠的大脑后，能够改善脆性X综合症的症状。当研究人员测量大脑对压力和声音等刺激反应的焦虑和过度活跃的迹象时，他们发现这些小鼠的基因重新激活使它们不再表现出脆性X染色体综合征的症状。

　　

   

   

图片:伊瑞娜·埃塞尔(Iryna Ethell)，从左数第四，和一些研究论文的合著者在一起。第一作者Maham Rais，从左起第三位。

资料来源:加州大学河滨分校Ethell实验室。

脆性X综合症(Fragile X syndrome，简称FXS)是自闭症的主要遗传原因之一，其影响的男性比例约为4000分之一，女性比例为6000分之一。其症状包括焦虑加重、智力障碍、重复性行为、社交障碍和感觉处理异常。患有FXS的人通常在他们的脑细胞中缺乏脆性X智力迟钝基因(Fmr1)。如果他们的细胞有这种基因，它是沉默的，不会产生一种叫做FMRP的蛋白质。

加州大学河滨分校(University of California, Riverside)的研究人员在《疾病神经生物学》(Neurobiology of Disease)杂志上发表报告称，他们将Fmr1植入经过基因改造、没有FXS基因的非常年轻的转基因小鼠的大脑后，能够改善FXS症状。当研究人员测量大脑对压力和声音等刺激反应的焦虑和过度活跃的迹象时，他们发现这些小鼠的Fmr1基因的重新激活使它们不再表现出FXS症状。

“我们的工作显示了重新激活Fmr1基因的有益效果，这对生活在FXS环境中的幼儿来说将是非常可喜的消息，”领导这项研究的UCR医学院生物医学科学教授Iryna M. Ethell说。

在他们的研究中，Ethell的实验室与心理学教授Khaleel A. Razak合作，选择了非常年轻的小鼠——不到3周大——因为大脑在生命早期可塑性最强，相当于人类3-5岁。

“对人类来说，头3-5年是大脑发育的关键时期，”Ethell说。“因此，重要的是，在早期阶段针对FXS。”

和人类大脑一样，小鼠的大脑也有兴奋性神经元和抑制性神经元。与导致信息向前传播的兴奋性神经元不同，抑制性神经元通过抑制不必要的活动并将大脑活动调整为特定的信号来像制动器一样工作。

Ethell和两位同事最近在《Nature Neuroscience》杂志上发表了一篇综述文章，指出抑制神经元的功能障碍是与自闭症谱系障碍(ASD)相关的遗传疾病中的一种常见病理。

“在目前的研究中，我们针对小鼠出生后第二和第三周的兴奋神经元，插入Fmr1基因，”Ethell说。“我们的研究表明，在这个时期控制大脑还为时不晚。我们以这些特殊的神经元为目标，因为它们建立了对FXS中出现故障的抑制性神经元的控制。在这个时候，我们不知道我们的方法是否对成人有效。这项研究将是这项工作的下一步。”

Ethell和她的团队将Fmr1基因引入小鼠大脑的方式不同于将该基因潜在地引入人类大脑的方式。然而，最终的结果将是一样的，Ethell说。基因编辑的强大工具CRISPR最有可能被用来重新激活人脑中的Fmr1。

她说:“FXS通常在人的早期被诊断出来。因此，我们再怎么强调也不为过，早期是重新激活Fmr1基因的最佳时机。它提供了希望，即使这种基因在孩子身上缺失，它仍然可以被引入，让孩子过上没有FXS的日常生活。随着基因再激活治疗FXS受到越来越多的关注，我们的结果表明，在小鼠大脑可塑性的早期阶段，Fmr1再表达的好处，这大致相当于人类自闭症谱系障碍症状首次出现的婴儿期：生命的前三年。”

接下来，研究小组将致力于恢复成人FXS大脑的功能。

Ethell说:“主要的挑战是成年人的大脑没有那么可塑。年轻的大脑可以做任何事情。但作为一个成年人，你尝试过学习一门新语言吗?”

Neurobiology of Disease

DOI

10.1016/j.nbd.2021.105577