2021年度盘点：阿尔兹海默之争

　　

阿尔茨海默症(Alzheimer 's Disease, AD)是最常见的痴呆症，给患者及其家人带来严重困扰，也给公共卫生部门带来巨大负担。不幸的是，目前现有的药物和认知行为治疗仅有助于减缓症状，而没有治愈的方法，也无有效的可以减缓疾病进展的药物。

今年早些时候，阿尔兹海默症协会发布年度报告（https://www.alz.org/media/Documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf），报告称阿尔兹海默症在美国导致的死亡人数超过了乳腺癌和前列腺癌的总和。但AD的病因和发病机制至今仍未彻底阐明。特别是，基于“有毒淀粉样蛋白”理论研发的药物因失败率高且无实质性改善被诟病，以至于研究重点开始逐渐转向神经保护和抗神经炎症的新靶点。

在这里，我们盘点了2021年关于AD发病机理和治疗的国内外新进展：

1.肠道细菌感染

港大生物学家鉴定促进神经退行性疾病的细菌蛋白

越来越多证据表明，肠道微生物在调节帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的进展中发挥着关键作用，但这种微生物-宿主相互作用的分子机制尚不清楚。

香港大学生物科学学院Chaogu ZHENG博士领导的研究小组最近发现，细菌来源的卷曲淀粉样原纤维促进宿主神经变性。这项新研究提供了直接证据，表明细菌可以分泌形成淀粉样原纤维的蛋白质（curli），淀粉样原纤维进入宿主神经元，促进蛋白质聚集和神经退化。从遗传学上删除curli基因或从药理学上抑制curli形成可显著抑制PD症状并改善神经元功能。研究结果发表《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

这项研究的一个有趣发现是，绿茶提取物中的一种称为EGCG的多酚几乎可以完全抑制细菌的curli分泌，并在抑制神经退行性变方面具有惊人的效果。这与饮用绿茶对预防神经退行性疾病具有有益作用的观察结果一致。

2.GABA能系统功能异常导致阿尔茨海默病发病新假说

中科大团队提出“GABA能系统功能异常导致阿尔茨海默病发病”的新假说

AD最受人关注的病理假说为“Aβ淀粉样假说”和“tau蛋白假说”。但是迄今为止，AD的药物研发一直是风险与挑战并存。近几年，囊括了辉瑞、罗氏、礼来、默沙东等药物研发巨头在III期临床试验中接连失败。据统计，1998-2017年间，全球范围内进行的AD相关临床试验，150个AD药物中仅有5个成功上市，包括中国自主研发的原创药物“九期一”。但是，除了“九期一”还缺少大规模临床数据，其余4种药物并不能改变疾病进程，只能缓减部分症状。可以说，目前尚无可以同时达到“认知，功能和整体”临床终点的AD药物产生。造成之一现状的主要原因是AD的复杂性，AD无论在认知功能，行为学表现，及病理生理均表现出复杂的多样性及异质性。

中国科学技术大学生医部申勇团队毕丹蕾副研究员在AD国际权威杂志Alzheimer’s & Dementia （影响因子：17.127）发表了“GABA能系统功能异常导致阿尔茨海默病发病新假说”的理论文章文章系统解析了AD的多种致病因子或风险因子是通过何种机制导致GABA能系统功能异常的。Aβ、 β-分泌酶（BACE1）、载脂蛋白APOE ε4、TREM2突变以及过度激活的胶质细胞等因素均可造成GABA能系统功能异常。因此，GABA能系统功能的异常可能是AD多种异常信号通路的共同靶点。GABA能功能异常导致神经元兴奋-抑制失衡，又会促进Aβ以及tau的病理的扩散，进一步加重AD患者的认知障碍。此外，多个动物实验也证明利用药物或干细胞疗法恢复GABA能系统功能可以改善兴奋-抑制失衡及小鼠学习记忆受损的现象。因此，本文提出了GABA能系统功能异常导致AD发病的新假说，详细阐述了GABA能系统功能在AD发病中的关键作用，也为GABA能系统作为AD治疗靶点提供了理论基础。这一新的假说为AD药物的开发提供了崭新的思路，也可能是AD新药研发的新方向。

3.针对已经出现症状的AD药物

Nature『大脑废物清除系统』已上线，从“痴呆”变聪明或成可能

尽管FDA在6月份批准了自2003年以来第一个用于治疗阿尔兹海默症的新型疗法Aducanumab（阿杜卡奴单抗），该药物可以清除患者大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，也是首个针对该疾病基本病理生理学的疗法，但因不能逆转患者已经受损的认知，使其站上了风口浪尖。礼来公司也在3月份发表了一篇《新英格兰医学杂志》，据说他们的抗体药物Donanemab的II期临床试验结果显示Aβ和tau淀粉样蛋白沉积得到了有效清除，早期阿尔茨海默氏病患者的认知和日常功能的综合量度（iADRS）下降速度减缓了32%。

绿谷糖药物生产基地正式封顶 有望惠及全球阿尔茨海默病患者

2021年12月，国产阿尔兹海默症新药“九期一”正式纳入医保，患者用药费用将由每月3580元人民币，降至1184元，按全国门诊平均50%医保报销比例计算，患者每月自付不到600元，直接用药成本大幅降低。

Cell：一种实验性药物可以逆转阿尔茨海默氏症的主要症状

沙格司亭是一种有127中氨基酸残基的单链糖基化多肽，为血液制品血浆扩容剂和止血剂，临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）与再生障碍性贫血等骨髓衰竭性疾病。最近一项II期临床试验测试了沙格司亭轻中度阿尔茨海默病患者的安全性和有效性，三周药物治疗改善了轻度至中度阿尔兹海默症患者的记忆力。初步证明刺激先天免疫系统和调节炎症的新治疗思路具有可行性。

4.预防：把大脑推向更健康的状态

光疗促进阿尔兹海默症Aβ清除

中国科学家采用光生物调节(PBM)来治疗AD。PBM是指可见光和近红外光谱中的低功率光(1-500 mW)，在细胞和组织中触发有益的生物过程，导致生理变化。PBM被认为是一种很有前景的治疗AD的方法，但其确切的机制仍不清楚。

上海交通大学Med-X研究所和生物医学工程学院、北京大学生物医学工程系魏勋斌教授为首的一组科学家和同事们用一种特定的刺激模式进行了PBM治疗AD小鼠模型。他们探索了1070 nm脉冲10Hz光对APP/PS1小鼠治疗的影响。经过光照治疗后，他们探索了光照对AD不同阶段小鼠的影响。他们证明1070纳米光通过降低Aβ负荷改善了AD小鼠的记忆和认知能力。此外，他们发现1070 nm可以触发小胶质细胞反应而不是星形胶质细胞反应，以促进Aβ清除。光刺激后血管周围小胶质细胞减少，血管密度增加。他们发现，血管密度的增加也促进了Aβ的清除。

研究显示一种红外光疗法也许对痴呆患者有帮助

英国杜伦大学的Paul Chazot博士和Maculume有限公司的Gordon Dougal博士领导的一项初步研究发现，一种经颅光生物调节疗法(PBM-T)可能对智力正常的健康人以及阿尔兹海默症症患者有潜在的益处。该疗法是通过患者佩戴的一种特殊设计的头盔，将红外线自行传送到大脑。与对照组相比，接受PBM-T的健康人在运动功能(手指敲击)、记忆表现(数学处理，一种工作记忆)、延迟记忆和大脑处理速度方面都有显著改善。

Nature重要新发现：将运动小鼠的血液输入久坐小鼠中，可以改善大脑功能！

12月8日发表在Nature杂志上的研究，斯坦福大学的研究人员比较了同样年龄的运动和久坐小鼠的血液样本。他们发现，从运动小鼠身上输血可以减少久坐小鼠的神经炎症，并改善它们的认知能力。此外，研究人员还分离出了一种血源蛋白（Clusterin），这种蛋白似乎在抗神经炎症运动效果中发挥着重要作用。另外，研究人员发现，在为期6个月的有氧运动项目结束时，20名患有轻度认知障碍(阿尔茨海默氏症的先兆)的退伍军人血液中的Clusterin水平升高。一种能够增强或模仿聚集蛋白与大脑内皮细胞受体结合的药物可能有助于减缓神经炎症相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。