Cell子刊：利用病毒来对抗细菌和减少抗生素的使用

　　

一项新的研究在利用病毒对抗细菌感染方面又向前迈进了一步，减少了抗生素耐药性的威胁。

越来越多的感染，包括肺炎、肺结核、淋病和沙门氏菌病，正在产生抗生素耐药性，这意味着它们变得更难治疗，导致更高的死亡率、更长的住院时间和更高的费用。

噬菌体疗法是利用对人体无害的病毒(称为噬菌体)杀死细菌的概念。噬菌体疗法可以与抗生素联合使用，更有效地治疗感染，并减少细菌产生抗生素耐药性的机会。然而，细菌也能进化出对噬菌体的抗性。

埃克塞特大学发表在《细胞宿主微生物》杂志上的这项新研究，为如何最好地结合抗生素和噬菌体治疗提供了新的思路。研究人员对铜绿假单胞菌进行了实验室实验，这种细菌会导致免疫缺陷和囊性纤维化患者患病。他们将细菌暴露在八种抗生素下，发现细菌进化出对噬菌体的耐药性的机制存在差异，这影响了它们的危害程度。

病毒透过细胞表面的分子感染细菌。就像人类的免疫系统一样，细菌也有自己的CRISPR防御系统，由抵御感染的蛋白质组成。就像人类的免疫反应一样，这意味着病毒感染了细菌，然后被杀死。在这个过程中，细菌的CRISPR系统学会识别并在未来攻击病毒。

然而，细菌还有第二种防御方法。它们还可以改变自己的细胞表面来抵御感染，失去噬菌体通常附着的受体。这种选择对细菌来说是有代价的——细菌变得不那么致命，这意味着它们不再导致疾病，或者疾病变得不那么严重。

在这项研究中，被测试的八种抗生素中有四种导致了基于crispr的免疫水平的显著提高。这些抗生素都是抑菌的——它们不会直接杀死细胞，而是通过减缓细胞生长来起作用。

埃克塞特大学的Edze Westra教授说;“抗生素耐药性是一个重大的公共卫生问题，我们需要迅速采取紧急行动。噬菌体疗法可能是工具包的重要组成部分，可以减少抗生素的使用，并将它们结合使用，以提高它们的效率。我们发现，通过改变与噬菌体结合使用的抗生素类型，我们可以操纵细菌如何进化出噬菌体耐药性，增加治疗有效的机会。考虑到它们对病原体毒性的重要影响，这些影响应在噬菌体-抗生素联合治疗期间加以考虑。”

噬菌体疗法最早在1919年被使用，当时巴黎的微生物学家Félix d'Hérelle给一个12岁的男孩注射了噬菌体鸡尾酒，显然治愈了他的严重痢疾。然而，尽管有早期的希望，研究在40年代枯竭了，因为世界开始采用抗生素的快速治疗。

现在，作为减少抗生素耐药性解决方案的一部分，研究再次蓄势蓄势。尽管这是一种很有前途的替代方法，并有一些对噬菌体疗法在个人身上发挥作用的显著案例研究，但推广应用的一个障碍是，通过CRISPR-Cas免疫或修改噬菌体表面，细菌可以迅速进化出对噬菌体的耐药性。

研究人员表明，抑菌抗生素触发CRISPR-Cas免疫的效果是由于细胞内噬菌体复制速度减慢，这为CRISPR-Cas系统获得免疫和清除噬菌体感染提供了更多时间。因此，该研究确定噬菌体复制的速度是控制CRISPR-Cas系统抵御病毒可能性的关键因素。

埃克塞特大学的Tatiana Dimitiru博士是这项研究的第一作者，她说:这项研究为研究CRISPR免疫系统在面对病毒时的局限性提供了基本的视角。最近发现，许多CRISPR-Cas免疫系统与细胞反应相关，在噬菌体感染时，细胞反应使细菌生长缓慢或停止，我们推测，这可能对细胞触发有效的免疫反应很重要。

这项研究由欧洲研究理事会(European research Council)在欧盟“地平线2020”研究和创新计划(Horizon 2020 research and innovation programme)下的拨款资助。

文章标题

Bacteriostatic antibiotics promote CRISPR-Cas adaptive immunity by enabling increased spacer acquisition