新蛋白质“无中生有”

在一项世界范围的合作中，研究人员以前所未有的广度和深度分析了一种蛋白质的进化史，这种蛋白质对雄性果蝇的生育能力至关重要，从以前的非编码DNA中出现，并变得有功能并具有相对稳定的结构。

　　

 

蛋白质是所有现代生命形式的关键组成部分。例如，血红蛋白运输血液中的氧气;植物叶片中的光合作用蛋白将阳光转化为能量;真菌酶帮助我们酿造啤酒和烤面包。数千年来，研究人员一直在研究蛋白质是如何变异或形成的问题。这种全新的蛋白质——以及与之相关的新特性——实际上可以从无中生有中产生，几十年来都是不可思议的，这与希腊哲学家巴门尼德所说的一致:“无中生有”(即“无”)。来自Münster大学(德国)的研究人员与来自美国和澳大利亚的同事合作，现在重建了进化如何形成一种新出现在果蝇中的蛋白质的结构和功能。这种蛋白质对男性生育能力至关重要。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

背景: 

到目前为止，人们一直认为新的蛋白质是从已有的蛋白质中产生的——通过潜在基因的复制和一个或两个基因副本的一系列小突变。然而在过去的十年中,一个新的理解蛋白质的进化发生的:蛋白质还可以开发从所谓的非编码DNA(脱氧核糖核酸)——换句话说,从遗传物质的一部分,一般不会产生蛋白质,随后发展为功能单元组件的能力。这令人惊讶的原因有几个:多年来，人们一直认为，为了发挥功能，蛋白质必须呈现高度发达的几何形式(“三维结构”)。进一步的假设是，这种形式不可能由随机出现的基因发展而来，而是需要氨基酸的复杂组合，使这种蛋白质以其功能形式存在。

尽管经过几十年的尝试，世界各地的研究人员仍未成功构建出具有所需三维结构和功能的蛋白质，这意味着形成功能蛋白质的“密码”基本上是未知的。虽然这项任务对科学家来说仍然是个谜，但事实证明自然界更擅长形成新的蛋白质。由Münster大学进化与生物多样性研究所的Erich Bornberg-Bauer教授领导的一个研究小组，通过比较许多新分析的生物基因组发现，物种的差异不仅仅是因为在进化过程中复制了适应的蛋白质编码基因。此外，蛋白质不断地从头(“重新”)形成，即没有任何相关的前体蛋白经过选择过程。

绝大多数的这些新生蛋白质是无用的，甚至是轻微的有害的，因为它们会干扰细胞中现有的蛋白质。这种新的蛋白质在几代之后很快又会消失，因为携带了编码蛋白质的新基因的生物体已经损害了生存或繁殖。然而，一些精选的新生蛋白质被证明具有有益的功能。这些蛋白质整合到细胞的分子组成中，经过数百万年的微小修饰，最终成为不可或缺的。在这种情况下，许多研究人员都在思考一些重要的问题:这些新蛋白质在出生时是什么样子的?他们是如何改变的?作为“新成员”，他们又承担了哪些功能?在博恩伯格-鲍尔教授的研究小组的带领下，一个国际研究小组已经对“Goddard”——一种对雄性生殖能力至关重要的果蝇蛋白质——给出了详细的回答。

方法

 该研究在三个大陆的三个相关领域进行。在美国马萨诸塞州的圣十字学院，Prajal Patel博士和Geoff Findlay教授利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术证明，没有产生Goddard基因的雄性果蝇是不育的，但在其他方面是健康的。与此同时，Andreas Lange博士和Bornberg-Bauer教授团队的博士生Brennen Heames利用生物化学技术预测了现在果蝇中这种新型蛋白质的形状。然后，他们用进化的方法重建了大约5000万年前戈达德蛋白首次出现时的可能结构。他们的发现令人惊讶:“戈达德祖先的蛋白质看起来已经非常像今天存在于苍蝇物种中的蛋白质。”埃里希·波恩伯格-鲍尔解释道。“从一开始，Goddard就包含了一些结构元素，也就是所谓的阿尔法螺旋，人们认为这是大多数蛋白质所必需的。”为了证实这些发现，场景转移到了堪培拉的澳大利亚国立大学，在那里，亚当·达默里博士和科林·杰克逊教授使用密集的计算模拟来验证戈达德蛋白的预测形状。他们验证了Lange博士的结构分析，并表明Goddard尽管还很年轻，但已经相当稳定了——尽管不像大多数苍蝇蛋白质那样稳定，后者据信已经存在了更久，可能有数亿年。

这一结果与目前其他几项研究相吻合，这些研究表明，产生蛋白质编码基因的基因组元素经常被激活——在每个个体中被激活数万次。然后，这些片段通过进化选择的过程被“排序”。那些无用或有害的——绝大多数——很快就会被丢弃。但那些中性的，或稍微有益的，经过数百万年的优化，可以变成有用的东西。

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资金

 该研究获得了EsCat在地平线2020研究和创新框架计划(编号722610)内的欧洲资助，ARC肽和蛋白质科学和合成生物学卓越中心(澳大利亚)，以及NSF职业资助#1652013(美国)。