Nature Genetics|受精前,卵细胞决定哪些DNA指令可被遗传?

【字体: 时间:2021年04月09日 来源:Nature Genetics

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  由日本理研综合医学中心的Azusa Inoue领导的研究人员在未受精的卵细胞中发现了一个标记,可以确定哪些DNA指令会在受精卵中遗传。如果没有这些指示,就会发生胎盘增大和流产。

  

日本理研综合医学中心(RIKEN Center for Integrative Medical Sciences)的一项表观遗传学研究表明,在小鼠卵细胞中,赖氨酸119位点组蛋白H2A的修饰为遗传自母体的DNA功能修饰奠定了基础。

在书籍和电影中,一群执行特殊任务的人在执行任务前总会派出一名侦察员去做侦察工作。有时,侦察兵会留下记号或标记,让团队知道应该去哪里。日本理研综合医学科学中心的Azusa Inoue领导的研究人员在未受精的卵细胞中发现了这样一个标记,它可以决定哪些DNA修饰在受精后将被遗传。

具体来说,他们发现如果没有对赖氨酸119处的组蛋白H2A(技术上称为H2AK119ub1)进行初始修饰,以后的可遗传修饰就不会发生。当允许胚胎发育时,这种缺陷的一个后果就是胚胎着床后胎盘增大。这项研究发表在4月5日的《Nature Genetics》杂志上。

多年来,学校一直教导我们后天习得的特质不是遗传来的。从某种意义上说,这是正确的:伸长脖子去吃东西不会导致孩子的脖子变长。然而,你的DNA功能在你的一生中都可以被修改。例如,染色体中的DNA结构是由一种叫做组蛋白的蛋白质支撑的。当组蛋白被修饰时,它们可以改变基因在体内的表达方式。这是表观遗传学,Inoue及其同事之前的一项研究表明,哺乳动物卵细胞中赖氨酸27处组蛋白H3(缩写为H3K27me3)获得的三甲基化是可以遗传的。在这项新的研究中,研究小组使用了一种叫做“低输入的CUT&RUN”的技术来回答这是如何发生的。

首先,研究人员检查了两种不同组蛋白修饰的时间。他们发现,在小鼠卵细胞中,每个显示出H3K27me3的基因也显示出H2AK119ub1。由于怀疑其重要性,研究人员敲除了卵细胞中构成H2AK119ub1的两种蛋白质。低输入的CUT&RUN显示,敲除的卵细胞中H3K27me3基因的数量比对照组少得多,而这些基因通常会将H3K27me3带入下一代。因此,H2AK119ub1就像一种侦察器留下的标记,用来识别后续H3K27me3应该跟随的位置。Inoue说:“我们发现H2AK119ub1对于H3K27me3的母系遗传是必需的,这使得H2AK119ub1-H3K27me3通路在哺乳动物的跨代表观遗传中发挥了重要作用。”

研究人员随后发现了出乎意料的事情。实验表明,H3K27me3的丢失本身是由受精胚胎遗传的,并且不能逆转。此外,这种缺陷还导致了死亡率的增加——流产和胎盘增大。Inoue说:“令人惊讶的是,卵子的组蛋白修饰缺陷被胚胎不可逆转地遗传,并对发育造成长期影响。”

结果表明,尽管小鼠卵细胞中的DNA正常,但如果正确的指令——先是H2AK119ub1,然后是H3K27me3修饰——缺失,就可能发生流产和胎盘增大。这些发现具有临床意义,特别是生殖医学和胎盘缺陷。下一步研究人员要看看是否有任何疾病或周围环境会影响可遗传的组蛋白修饰。

原文检索:Mei H, Kozuka C, Hayashi R, Kumon M, Koseki H, Inoue A (2021) H2AK119ub1 guides maternal inheritance and zygotic deposition of H3K27me3 in mouse embryos. Nat. Genet. doi: 10.1038/s41588-021-00820-3


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