香港城市大学：发现三阴性乳腺癌靶标——超级增强子

由香港城市大学(城大)生物学家领导的研究小组发现了一组能刺激相关关键癌症基因活性的特殊超级增强子。这一最新发现可能有助于发现新的有效的药物靶点，以提高TNBC患者的生存机会。

　　

 

   

城市大学研究员(Hu Jianyang)展示了来自病人肿瘤的三维乳腺癌细胞系的显微图像。

资料来源:香港城市大学

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性乳腺癌，病死率高。目前，化疗是主要的治疗手段，但临床效果不理想。由香港城市大学(城大)生物学家领导的研究小组发现了一组能刺激相关关键癌症基因活性的特殊超级增强子。研究还发现，某些特定的超级增强子的缺失可以减少肿瘤细胞的生长。这一最新发现可能有助于发现新的有效的药物靶点，以提高TNBC患者的生存机会。

传统上，癌症研究一直专注于识别不同类型乳腺癌的基因突变。相比之下，表观遗传回路如何影响癌症的特征仍然不清楚。

表观遗传改变:另一种诱发癌症的方式

基因突变是DNA序列的一个或多个部分发生变化，表观遗传变化也会改变基因的DNA，但不是在序列水平上。相反，被称为表观遗传标记的特殊标记被添加到或从DNA序列中移除，从而改变蛋白质在体内的工作方式。在超增强子中含有特定的表观遗传标记。超增强子的解除管制，意味着异常的调控，因此可以诱导癌症驱动蛋白的高产量，并促进癌症的形成。

为了找出这些超级增强子如何影响TNBC细胞，香港城市大学生物医学科学系的癌症生物学家Rebecca Chin Yuet-ming博士和计算生物学家Wang Xin博士共同领导了这项研究。他们的发现发表在科学杂志《Nature Communications》上。

Wang博士的团队将21个细胞系的多水平表观基因组测序数据与4000多个患者样本的基因表达数据和临床信息相结合，利用多组学分析的方法进行深入的数据挖掘，并为所有类型的乳腺癌构建了特异性的超增强子靶调控网络。

癌症生长的关键调控因子

“我们的综合分析表明，超级增强子的聚类足以表征不同类型的乳腺癌，”Wang博士说。“重要的是，基于调控网络，我们确定FOXC1基因是由TNBC特异性超级增强子驱动的癌症生长和转移的关键调控因子。FOXC1可以预测患者的生存，并帮助制定针对表观遗传回路的治疗策略。”

许多关键的癌症驱动基因(致癌基因)，包括FOXC1和MET，已知可促进肿瘤生长，并与TNBC患者的生存期较差相关。然而，对于这些基因如何在TNBC中特异性高表达，我们知之甚少。“我们的网络生物学分析发现FOXC1是转移过程中大量基因的主调控因子。使用CRISPR/Cas9技术，我们进一步直接证明了超级增强子驱动FOXC1表达，重要的是，在小鼠模型中增强了癌症生长。”Chin博士说。

通过对内部临床样本进行分析，研究小组还了解到FOXC1上调与更高的肿瘤分级、细胞分裂率和肿瘤浸润免疫细胞相关。

另一个TNBC特异性基因

研究人员更进一步，应用综合方法发现了另一个新的TNBC特异性基因ANLN。既往研究显示ANLN与TNBC复发及较差生存率相关。在本研究中，研究小组发现缺失ANLN的超级增强子可以降低蛋白表达和肿瘤细胞生长。Chin博士说:“这些发现证明了利用表观遗传景观来识别TNBC中的新参与者的力量，为发现这种侵袭性乳腺癌更有效的治疗靶点铺平了道路。”

乳腺癌是女性最常见的癌症类型，本港每年约有4,600宗新诊断的乳癌病例。在所有乳腺癌中，TNBC约占10-15%。与其他类型的乳腺癌不同，TNBC不表达激素受体(即雌激素受体和孕激素受体)和一种名为Her2的蛋白质，这就是它的名字“三阴性乳腺癌”的由来。因此，TNBC是相当“隐形”的，也很难治愈，因为科学家们还没有找到一个有效的“靶点”在TNBC癌细胞上，让药物来攻击。

TNBC通常发生在40-50岁之间，比乳腺癌患者的平均年龄要小。此外，TNBC转移的时间也更短。患者通常在治疗后5年内再次复发，并被认为比其他形式的乳腺癌预后差。

Chin博士说:“我们希望我们的发现能够促进对TNBC患者有效药物的开发，以提高她们的生存机会。”

Defining super-enhancer landscape in triple-negative breast cancer by multiomic profiling

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https://www.cityu.edu.hk/research/stories/2021/04/15/cityu-biologists-discover-super-enhancers-switch-breast-cancer-genes