Science子刊两篇论文：固态癌症的智能细胞疗法进入临床试验阶段

　　

对抗癌症的免疫疗法是挽救许多患者生命的进步，但这种方法只对少数类型的恶性肿瘤有效，使得大多数实体肿瘤癌症患者的治疗选择很少。现在，在2021年4月28日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的两篇相关论文中，加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员演示了如何设计有效对抗实体肿瘤的智能免疫细胞，为治疗长期以来免疫疗法无法触及的各种癌症打开了大门。

通过将基本的计算能力“编程”到旨在攻击癌症的免疫细胞中，研究人员已经克服了一些主要障碍，这些障碍使得这些策略目前无法应用于临床。这两篇新论文表明，由此产生的“智能”疗法比以前的方法更加精确、灵活和彻底，研究人员说，他们的方法可能在不久的将来可以进行临床试验。

在一篇论文,研究团队由温德尔Lim博士,椅子,拜尔斯特聘教授的细胞和分子药理学,Hideho冈田克也,医学博士,博士,神经外科的特聘教授凯瑟琳·m .工厂,测试系统在胶质母细胞瘤,最激进的形式影响成人和儿童脑癌,由于肿瘤的复杂性，医生还没有成功地用免疫疗法治疗。该团队展示了这种新系统，它使用一个两步的过程来寻找癌细胞，可以完全清除小鼠大脑中的人类病人来源的肿瘤，而没有危险的副作用或高复发风险，目前与实体肿瘤的免疫治疗相关。

第二,科尔Roybal博士,助理教授微生物学和免疫学,和本·刘,博士,加州大学旧金山分校的麻醉教授领导的一个研究显示该系统的组件可以像互换螺丝刀的头转向目标其他难治性癌症在身体的其他部位。该团队还发现了一套特别重要的“螺丝刀头”，可以成为对抗卵巢癌、肺癌和其他器官癌症的强大工具，这些癌症每年杀死数万人。

此外，这两篇论文都讨论了所谓的“t细胞衰竭”问题，这是一个长期存在的挑战，传统的CAR-T细胞——在一些最有前途的癌症免疫疗法背后，通过重新编程来寻找入侵者的免疫细胞——在与癌症进行长期的战斗时疲惫了。新的智能细胞在整个战斗过程中始终保持强大，在不直接接触癌症时，通过切换到待机模式来保存能量。

“这些发现解决了为这些癌症患者开发免疫疗法的所有关键挑战，”冈田说，他也是UCSF脑肿瘤免疫治疗中心的主任。“这项科学已经为临床试验做好了准备。”

将免疫疗法扩展到致命脑癌 

胶质母细胞瘤是一个特别悲惨的案例，患者到目前为止还不能从CAR-T细胞中获益。在美国，每年有超过2万名成年人被诊断出患有胶质母细胞瘤或其他类型的恶性脑癌，而按照目前的治疗方法，预后很糟糕。

冈田说:“这就像是死刑判决。”他指出，脑瘤也是儿童癌症相关死亡率和发病率的主要原因。“儿童罹患恶性脑瘤的结果仍然令人沮丧。”

冈田克也是一位脑癌专家，他与林合作，开发新的细胞工程技术，希望改变这一现状。

之前的工作已经确定了一种经常在胶质母细胞瘤细胞上发现的分子，这给了研究人员希望，CAR-T细胞可以瞄准这种分子，从而消灭这种致命的癌症。虽然这一策略有效地杀死了一些胶质母细胞瘤细胞，但并不是所有的胶质母细胞瘤细胞都显示出这种分子。这使得一些癌细胞逃避了CAR-T治疗，最终导致癌症复发。

瞄准其他分子会带来相反的，但同样危险的问题。虽然有些分子存在于胶质母细胞瘤细胞中，但它们也存在于健康的非大脑组织中，如肝脏、肾脏、食道和生殖器官。用CAR-T来靶向显示这些分子的细胞可能会损害健康组织，使患者处于危险之中。这种“22号军规”使得临床医生没有一个理想的分子靶点，这是一个普遍存在的问题，阻碍了CAR-T在大多数实体肿瘤中的应用。

科学家们设计了一种名为synNotch的系统来解决这个问题，这是一种林的实验室多年来一直在完善的可定制的分子检测器。synNotch系统可以让科学家对CAR-T细胞进行编程，以检测癌细胞表面发现的特定分子，确保CAR-T只有在遇到它们被编程为目标的分子时才会攻击。

为了杀死胶质母细胞瘤，研究小组采取了一种新颖的两步方法。第一步使用synNotch使car - t有能力仔细判断它们是在肿瘤中还是在身体的其他部位，而第二组synNotch传感器确保了强大和全面的肿瘤杀伤反应。一旦CAR-T细胞确认它们在肿瘤中，第二组传感器被激活，允许CAR-T检测并杀死基于多个脑肿瘤分子的胶质母细胞瘤细胞。这两个步骤的过程导致更彻底的肿瘤杀伤，并防止肿瘤细胞积累简单的突变，使它们能够躲避car - t。

实验结果表明，该策略是有效的。在患有人类患者来源的胶质母细胞瘤的小鼠中，synNotch car - t清除了正常t细胞或传统car - t不能清除的肿瘤，没有危险副作用的迹象。

“我们已经说了一段时间，我们应该把这些细胞想成电脑——聪明到可以整合多个数据点，并做出复杂的选择，”Lim说，他同时也是UCSF细胞设计研究所的负责人。“现在，我们在一个现实世界的模型中看到了这种对成人和儿童都非常致命的癌症的工作。”

SynNotch是一个灵活、强大的系统，用于构建更智能的免疫疗法 

第二篇论文通过识别synNotch系统的其他分子靶点，进一步证明了这种方法的有效性。研究人员搜索了公共癌症数据库，寻找在肿瘤细胞中发现的分子，这些分子可能对CAR-T治疗目前难以治愈的疾病有用。他们发现了一种叫做ALPPL2的分子，这种分子在多种癌症中都很常见，包括由石棉引起的间皮瘤，以及卵巢、胰腺和睾丸的恶性肿瘤。重要的是，这种分子很少在健康组织中发现。

在设计用于检测ALPPL2的synNotch电路的测试中，CAR-T细胞能够准确地识别并杀死间皮瘤和卵巢癌细胞。“我们可以构建能够识别ALPPL2的细胞，然后通过上调其他传感器来对抗更一般的肿瘤抗原，”同样是细胞设计研究所(Cell Design Institute)创始成员之一的罗伊巴尔说。“这是一种完全可行的临床级抗原，我们可以用来构建用于人体的细胞疗法。”

这两项研究的一个惊人发现是，synNotch CAR-T在整个抗癌过程中保持了稳定的活性水平，消除了阻碍传统CAR-T治疗的t细胞衰竭的挑战。研究人员认为，出现衰竭是因为传统的car - t被设计成持续表达一个“杀死开关”，这意味着它们一直处于开启状态，最终耗尽它们的资源，导致“细胞没有做太多事情，”Roybal说。

他说:“令人惊讶的是，我们的synNotch系统并不是这样的。研究人员发现，synNotch CAR-T细胞一直处于待机模式，直到它们识别出癌症，保存它们的能量。“这些论文表明，这些synNotch t细胞可能比目前最先进的CAR-T细胞技术更好的原因有很多。”

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