Cell颠覆性发现：一些RNA分子有出乎意料的糖衣

糖附着在细胞外膜上的某些RNA分子上。新发现的“glycorna”可能参与了免疫信号传导。

　　

 

   

图像:各种各样的分子从细胞表面突出，包括糖蛋白、糖脂和新发现的glycorna。这张插图描绘了RNA作为一个双链茎和一个环，和…

来源:Emily M. Eng/R。Flynn等人/Cell 2021

科学家们惊奇地发现，细胞表面被糖衣包裹的RNA分子。

这些所谓的“glycorna”从哺乳动物细胞的外膜中伸出来，在那里它们可以与其他分子相互作用。这一发现于2021年5月17日发表在《细胞》杂志上，颠覆了目前对细胞如何处理RNA和聚糖的理解。

“这可能是我一生中最大的科学冲击，”研究作者、斯坦福大学霍华德·休斯医学研究所研究员Carolyn Bertozzi说，“根据我们对细胞生物学的理解，聚糖、糖和RNA没有物理接触的地方。”

正常情况下，RNA在细胞核中生成，并被运送到细胞质中，在那里它作为制造蛋白质的模板。直到现在，科学家们认为聚糖是分开的。但新的研究表明，这两个分子实际上是相遇的，糖衣RNA就会到达细胞表面。

Bertozzi团队的初步发现引起了相当大的关注，她于2019年将这些发现发布在预印服务器bioRxiv.org上。现在，科学家们报告了glycorna的一个新的物理位置，为糖衣rna在免疫疾病中可能发挥的作用打开了大门。

一个不应该存在的分子

研究人员已经研究“糖生物学”几十年了。除了其他功能外，糖在细胞通信中起着关键作用。此前，科学家发现聚糖附着在蛋白质和脂肪上。糖分子甚至遍布细菌和真菌的细胞壁，帮助细胞交流并感染宿主。

到目前为止，糖生物学和RNA生物学并没有重叠。这两个领域的科学家使用不同的化学和技术来研究它们的分子。该研究的合著者Ryan Flynn曾在研究生阶段研究过RNA，直到他在Bertozzi的实验室偶然遇到一名学生，他才接触到了糖生物学。“聚糖在生物学中是至关重要的，但不知为何我对它们一无所知，”他说。Flynn很感兴趣。

2017年，Bertozzi聘请Flynn为博士后。他了解得越多，就越想知道多糖是否可能与rna结合。例如，该团队知道一种聚糖酶可以结合rna。这让Flynn想知道，RNA本身是否可以与糖类连接。虽然大多数聚糖都存在于称为高尔基体的细胞隔间中，但有一种聚糖确实在细胞质中混合，而RNA通常在细胞质中驻留。

所以Flynn去找glycorna。他用化学方法标记细胞内的聚糖，然后在标记的分子中寻找rna。如果成功，就意味着他找到了一种既包含RNA又包含糖的分子。他做了几个月的实验。在这段时间里，“我什么也没找到，”他说。但这并不完全正确。

Flynn也一直在寻找高尔基体中的glycorna。因为RNA不被认为存在，该测试作为阴性对照-一种方法来确认他的实验不是在他所看到的任何地方检测RNA。

但是阴性对照组的结果却一直是阳性。不知怎的，rna和高尔基体内的糖结合在了一起。Bertozzi说，研究小组认为实验一定受到了污染。“关于这种糖如何在物理上与RNA相关联，我们试图想出一百万个答案。”

Flynn做了他能想到的所有实验，用以排除信号来自RNA以外的其他东西的可能性。答案从未改变。他在实验室里培育的每一种细胞中都发现了glycorna。他甚至在老鼠的组织中发现了它们，最近在细胞表面发现了glycorna。

芝加哥大学HHMI研究员、化学生物学家何川(Chuan He)说:“他们采用了人们能想到的所有可能的方法来确认糖聚糖修饰RNA的存在。”他没有参与这项新工作。

Bertozzi和Flynn将这一发现归功于他们不同寻常的技能交集。结合RNA生物学和糖生物学的工具和专业知识，他们发现了一种看似显而易见的现象——如果你知道如何寻找它的话。

一个意想不到的连接

与此同时，Bertozzi实验室的研究人员也一直在研究一种叫做“Siglecs”的细胞表面蛋白质。这些分子与聚糖结合，并在免疫系统中发挥作用。Flynn想知道Siglecs是否也能与新发现的glycorna结合。

“这是那种‘让我们试一试，谁知道呢’的实验，”Bertozzi说。Flynn测试了12种不同的Siglec分子，发现其中两种会粘在glycorna上。

文献检索显示，Siglec分子中有一种与自身免疫性疾病狼疮有关。Bertozzi说，发现这些不同种类的分子之间的联系开始填补生物学的新图景。这幅图可能看起来像这样：RNA挂在细胞表面，用糖装饰。这些糖粘在Siglec蛋白上，帮助免疫系统区分敌友。

Flynn说，科学家在理解glycorna如何或是否参与免疫信号传递之前还有很多需要学习。他现在在波士顿儿童医院和哈佛大学干细胞和再生生物学部门经营自己的实验室，并计划研究这些问题。

Bertozzi说，自由地进行不太可能的观察使glycoRNA的发现成为可能。“这就是HHMI提供的，”她说，“如果我是一个初级科学家，无意中发现了这个问题，并向国家卫生研究院(NIH)提供了资助，我们会被笑出研究部门。”

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Ryan A. Flynn et al. "Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells." Cell. Published online May 17, 2021. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.023