恢复先天性聋的听力

研究人员发现了一个关键的新问题，即如何利用基因疗法使天生聋的人能够听到声音。

　　

俄勒冈州州立大学的研究人员发现了一个关键的新谜团，即利用基因疗法使天生失聪的人能够听到声音。

这项工作围绕着一个大基因展开，该基因负责内耳蛋白质，即耳畸蛋白（otoferlin）。耳畸蛋白的突变与严重的先天性听力损失有关，这是一种常见的耳聋类型，患者几乎什么也听不见。

“很长一段时间以来，耳畸蛋白似乎只是一种蛋白质的一种小把戏，”俄勒冈州立大学生物化学和生物物理学副教授Colin Johnson说。“很多基因会找到各种各样的方法，但耳畸蛋白基因似乎只有一个目的，那就是在内耳的感觉毛细胞中编码声音。耳畸蛋白的微小突变会使人极度失聪。”

耳畸蛋白基因的常规形式太大，无法包装成分子治疗的运载工具，因此，Johnson的团队正在研究使用截短的版本来代替。

由研究生Aayushi Manchanda领导的研究表明，截短的版本需要包含一部分被称为跨膜结构域的基因，其中一个原因出乎意料：没有跨膜结构域，感觉细胞发育缓慢。

“这是令人惊讶的，因为耳畸蛋白已知有助于编码听觉信息，但不被认为参与感觉细胞的发育，”Johnson说。

研究结果发表在《Molecular Biology of the Cell》上，Johnson实验室的科学家们多年来一直致力于研究耳畸蛋白分子，2017年，他们鉴定了一种可以在声音编码中发挥作用的基因截短形式。

以测试耳畸蛋白的跨膜结构域作为基因缩短版的一部分，Manchanda引入了一种突变，截断了斑马鱼的跨膜结构域。

斑马鱼是一种小型淡水物种，在大约5天内从细胞变成游动的鱼，在分子、基因和细胞水平上与人类有着惊人的相似性，这意味着许多斑马鱼的发现与人类有直接关系。胚胎斑马鱼是透明的，在少量水中很容易保存。

“跨膜结构域将耳畸蛋白连接到细胞膜和细胞内小泡，但尚不清楚这是否是必需的，必须包含在耳畸蛋白的简称中，”Manchanda说。“我们发现，跨膜结构域的丢失导致感觉毛细胞产生较少的耳畸蛋白以及毛细胞活性的缺陷。这一突变还导致了感觉细胞成熟的延迟，这是一个惊喜。总的来说，结果表明跨膜结构域必须包含在任何基因治疗结构中。”

在分子水平上，Manchanda发现跨膜结构域的缺乏导致耳畸蛋白无法将充满神经递质的突触小泡与细胞膜正确连接，Manchanda说：“我们的研究表明，耳畸蛋白将小泡与细胞膜连接的能力是声音编码过程中神经递质释放的一个关键机制步骤。”

Aayushi Manchanda, Josephine A. Bonventre, Sean M. Bugel, Paroma Chatterjee, Robyn Tanguay, Colin P. Johnson. Truncation of the otoferlin transmembrane domain alters the development of hair cells and reduces membrane docking. Molecular Biology of the Cell, 2021; mbc.E20-10-0657 DOI: 10.1091/mbc.E20-10-0657