Nature热议：对抗新冠肺炎长期后遗症的四个最迫切问题

科学家们开始深入了解影响一些SARS-CoV-2感染者的持续性疾病，但许多谜团仍未解开。

　　

去年3月，当Claire Hastie生病时，她的反应就像她通常对小病的反应一样——她试图忽视它。“一开始非常温和，”她说，“通常情况下，我不会去注意它。”

但不到一个星期，她就发现不对劲了，“我从来没有这样难受过。我感觉就像有一头大象坐在我胸口上。”有时，她开始相信自己要死了。

作为三个孩子的单身母亲，Hastie“对碰巧路过我卧室门口的一个孩子说了我认为可能是我的最后一句话”。尽管一年后她的病情没有那么严重，但她说:“从那以后，我从来没有一天不出现病情症状。”

Hastie患有现在称为long COVID: a long-lasting disorder（新冠肺炎长期后遗症，生物通注）的疾病，也就是在感染SARS-CoV-2病毒后出现的一种长期疾病。

对数千人的调查显示了一系列症状，如疲劳、干咳、呼吸短促、头痛和肌肉疼痛。伦敦大学学院神经科学家Athena Akrami长期患有新冠肺炎，她领导的一个研究小组在一项对3500多人的研究中发现了205种症状。到第6个月，最常见的是“疲劳、运动后不适和认知功能障碍”。这些症状会波动，人们在复发前通常会经历感觉好转的几个阶段。

在大流行的最初几个月里，这种病毒可能导致慢性疾病的想法在应对急性病例的斗争中被忽视了。但Hastie很快意识到，她并不是唯一一个患有这种疾病的人。2020年5月，她为冠状病毒患病后遗症者创建了Facebook群。今天，它有超过4万名成员，并与研究这种疾病的研究小组合作，因此Hastie有时会作为论文的合著者出现。

与此同时，长期以来，COVID-19已从一个被许多人忽视的好奇问题变成一个公认的公共卫生问题。今年1月，世界卫生组织(World Health Organization)修订了COVID-19治疗指南，建议所有患者在长期患有COVID-19的情况下都应获得后续护理。

资助机构也在关注。2月23日，美国国家卫生研究院(NIH)宣布，将在4年内投入11.5亿美元用于新冠肺炎后遗症疾病的研究，即“COVID-19急性后后遗症(post-acute sequelae of COVID-19 ，PASC)”。在英国，国家卫生研究所(NIHR)于2月份宣布，将投资1850万英镑(2580万美元)资助四项长期冠状病毒研究，并在接下来的一个月启动了另一轮价值2000万英镑的资助。英国生物样本库计划向其50万名参与者发送自检试剂盒，以便识别携带SARS-CoV-2抗体的人，并邀请他们进行进一步研究。

随着全球新冠肺炎确诊病例超过1.7亿，数百万人可能正在经历持续的症状，并在寻找关于他们未来健康的答案。在最新一期Nature杂志上，提出了科学家正在调查的关于新冠肺炎长期疾病的四个最大问题。

有多少人长时间患有COVID-19，谁的风险最大?

通过一系列调查，冠状病毒长期疾病的总体流行情况越来越清晰，但尚不确定谁的风险最大，以及为什么它只影响部分人。

大多数早期流行病学研究只研究了因急性COVID-19而住院的人。纽约哥伦比亚大学欧文医学中心的心脏病专家Ani Nalbandian和她的同事整理了9项这样的研究，并在3月3日发表了一篇综述。他们发现32.6%到87.4%的患者报告说至少有一种症状持续了几个月。

但大多数COVID-19患者从未病到需要住院的程度，评估长期冠状病毒疾病流行的最佳方法是跟踪病毒检测呈阳性的代表性人群。英国国家统计局(ONS)就是这么做的，跟踪调查了自2020年4月以来2万多名检测呈阳性的人。在4月1日发表的最新分析中，英国国家统计局发现，13.7%的人在至少12周后仍报告有症状(对冠状病毒长期疾病目前还没有广泛认可的定义，但英国国家统计局认为，冠状病毒症状持续4周以上)。

           

资料来源:英国国家统计局 

“我认为这是迄今为止最好的估计，”Akrami,说，她现在的研究主要集中在神经科学和长期COVID研究。

换句话说，超过十分之一的感染SARS-CoV-2的人已经长时间感染了COVID。如果英国的流行率适用于其他地方，那么全世界就有超过1600万人。

这种情况在女性中似乎比在男性中更常见。在国家统计局的另一项分析中，23%的女性和19%的男性在感染5周后仍有症状。英国莱斯特大学临床科学家、COVID-19住院后研究成员Rachael Evans说，这是“惊人的”。“如果你是男性，而且感染了COVID，你更有可能去医院，也更有可能死亡。但如果你活了下来，实际上女性更有可能出现持续的症状。”

年龄分布也各不相同。据英国国家统计局称，长时间冠状病毒疾病在中年人中最为常见：35岁至49岁人群5周时的患病率为25.6%。这种情况在年轻人和老年人中不太常见，不过Evans说，后者的发现可能是由于“幸存者偏见”，因为很多感染COVID-19的老年人已经死亡。

尽管长时间冠状病毒在年轻人中较少见，但这并不意味着没有。即使是2-11岁的儿童，据英国国家统计局估计，9.8%的病毒检测呈阳性的儿童在至少5周后仍有症状，这加强了其他研究的结论，即儿童可能出现新冠肺炎后遗症。然而，英国Long Covid Kids支持组织的创始人Sammie Mcfarland表示，一些医疗专业人士并不重视这一想法。他们认为“长期疾病儿童是不可信的。症状减轻了。”

然而，年龄和性别在识别高危人群方面的作用是惊人的。今年3月发表的一篇论文提出了一个模型，该模型仅利用一个人的年龄、性别和第一周报告的症状数量，就成功地预测了一个人是否会患上长期冠状病毒疾病。

尽管如此，仍存在许多不确定性。特别是，如果约有10%的SARS-CoV-2感染者的冠状病毒时间很长——正如英国国家统计局的数据所显示的那样——为什么那10%的人会有这么长的冠状病毒?

冠状病毒长期感染的潜在生物学特性是什么?

虽然研究人员对长期冠状病毒疾病的各种症状进行了详尽的调查，但没有明确的解释。“我们需要人们关注其机制，”Hastie说。这并不容易，因为研究表明，许多长期COVID的人存在多器官问题，这表明这是一种多系统疾病。

Evans说，病毒本身似乎不太可能继续发挥作用。“大多数研究表明，几周后，你就基本清除了它，所以我非常怀疑这是一个传染性的后果。”

然而，有证据表明，病毒的碎片，如蛋白质分子，可以持续作用数月，在这种情况下，即使它们不能感染细胞，也可能以某种方式破坏身体。

另一种可能性是，长时间冠状病毒疾病是由免疫系统失控并攻击身体其他部位引起的。换句话说，长冠状病毒可能是一种自身免疫性疾病。“就免疫系统而言，SARS-CoV-2就像一枚核弹，”Steven Deeks说，他是加州大学旧金山分校的内科医生和传染病研究员。

“它会把一切都炸飞。”其中一些变化可能会持续下去——正如在其他病毒感染之后所看到的那样。

不过，现在说哪一种假设是正确的还为时过早，可能每种假设在不同的人身上都是正确的。初步数据表明，长冠状病毒可能是多种疾病合并为一种。

一些研究人员正在进行下一步研究，希望能分析生物学。PHOSP-COVID病毒治疗已经招募了1000多名英国患者，并采集了血液样本，寻找炎症、心血管问题和其他变化的证据。同样，Deeks帮助招募了近300名COVID-19患者，此后每4个月对他们进行随访，并提供了血液和唾液样本。“我们有一个庞大的标本库，”Deeks说，“我们正在观察炎症结果、凝血系统的变化，以及病毒存在的证据。”该团队发现，COVID-19患者血液中细胞因子(帮助调节免疫反应的分子)水平发生改变，表明免疫系统确实失衡，而蛋白质标记物表明神经元功能失调。

Evans说，对潜在生物学的更好理解将为治疗和药物的开发指明方向。但似乎不太可能有一个简单的解释来解释长时间的冠状病毒。大多数研究人员现在怀疑有几种机制在起作用，所以一个人的长冠状病毒可能会与另一个人的截然不同。10月，《美国国家卫生条例》发表的一份综述提出了一种可能性，即长期的冠状病毒症状“可能是由一些不同的综合征”造成的。Deeks说:“有一个故事正在形成。这不是一种临床表型，它有不同的组成，不同的簇。它们可能都有不同的机制。”他的团队计划使用机器学习来计算出有多少种类型以及它们有何不同。

 3月9日，Evans和她的PHOSP-COVID研究同事在这方面做了尝试。他们研究了1077名COVID-19患者，记录了包括身体损伤、焦虑等心理健康问题以及记忆和语言等领域的认知障碍等症状。研究人员还记录了年龄和性别等基本信息，以及C反应蛋白(一种衡量炎症的指标)水平等生化数据。研究小组随后使用了一种叫做聚类分析（cluster analysis）的数学工具来观察是否存在具有相似特征的可识别的患者群体。

Evans说:“我们认为，如果你有严重的急性肺损伤和多器官衰竭，那些人可能会有持续的病理。”但该研究发现，急性期的严重程度或器官损伤程度与长期冠状病毒疾病的严重程度之间几乎没有关系。

现实情况要复杂得多。该分析确定了四组症状明显的长时间冠状病毒感染者。其中三个小组有不同程度的心理健康和身体损伤，但很少或没有认知障碍。第四组仅显示出中度的心理健康和身体损伤，但有明显的认知问题。

Evans说道:“认知是独立的，这是我们未曾预料到的。这项研究并没有揭示潜在的机制。但这绝对是第一步。”

冠状病毒长期疾病与其他感染后综合征之间的关系是什么?

一些科学家对长时间的COVID-19并不感到惊讶。哈佛医学院内科医生Anthony Komaroff说，科学文献中关于感染后疾病会持续存在的报道已有100年之久。

今年3月，他在MEAction组织的网络研讨会上指出了这一事实，该组织致力于提高对肌痛性脑炎(也称为慢性疲劳综合征(ME/CFS))的认识。患有这种使人衰弱的疾病的人即使在轻微的活动之后也会变得精疲力竭，同时还会出现头痛等其他症状。由于缺乏明确的生物学基础，ME/CFS长期以来被一些医学专业人士所忽视，它通常是病毒感染后的症状。

感染引发长期症状并不罕见。一项对253名被诊断为某些病毒或细菌感染的人进行的研究发现，6个月后，12%的人报告了包括“致残疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经认知困难和情绪障碍”在内的持续症状。这一比例与国家统计局在英国观察到的长期冠状病毒流行情况惊人地相似。 

Komaroff和他的同事Lucinda Bateman表示，一些长期患有COVID的患者可能符合ME/CFS的诊断标准。Komaroff说，不过确实还是存在差异，例如，冠状病毒长期疾病者比ME/CFS患者更容易报告呼吸短促。此外，如果冠状病毒长期感染最终被细分为多个综合征，将进一步复杂化它与ME/CFS之间的比较。

英国南安普顿大学的公共卫生研究员Nisreen Alwan说:“到目前为止，我一直拒绝说COVID是ME/CFS，因为我真的认为它是一个涵盖性术语，在COVID保护伞下，有很多事情正在发生。”

Deeks代表了很多人的观点:“我认为现在每个人都需要有一点不可知论，不要做太多假设，不要把所有这些不同的综合征放在同一个桶里。”然而，许多人都同意的一点是，这两种情况可以同时进行富有成效的研究。“应该有一个联盟，”Alwan说。一些研究人员已经计划进行合作。例如，一项名为DecodeME的大型研究旨在招募2万人来发现导致ME/CFS的基因因素。

Akrami说:“我真的期许能有一线希望：在结束时，我们能更好地了解病毒传播后的问题。”

Hastie说得更直白:“我们不要浪费一场好的危机。”

可以做些什么来帮助冠状病毒长期疾病者?

目前来说，选择相当有限，因为人们对这种障碍知之甚少。

一些国家正在为长期冠状病毒疾病者开设诊所。在德国，一家名为MEDIAN的公司已经开始在其私人康复诊所接受长期冠状病毒疾病者。在英国，国民健康服务体系(National Health Service)为69家诊所提供了1000万英镑的资金，这些诊所已经开始评估并帮助患有这种疾病的人。

Hastie说，这是可喜的第一步，但目前很少有基于证据的治疗方法。越来越多的人认为需要多学科团队，因为长时间的冠状病毒感染会影响身体的很多部位。“每个人平均有16或17种症状，”诊所通常没有这样的团队。

大部分挑战将是社会和政治方面的，因为长期冠状病毒疾病者必须休息，往往一次休息好几个月，他们在休息时需要支持。Hastie说，他们的状况“需要被视为一种残疾”。 

就药物而言，少数药物正在接受测试。位于波士顿的生物技术公司PureTech Health去年12月宣布，该公司正在对其研发的抗纤维化和消炎药物脱氧吡非尼酮(deupirfenidone)进行临床试验。结果预计将在2021年下半年揭晓。在英国，剑桥大学重症监护专家Charlotte Summers和她的同事发起了一项名为“health -COVID”的研究，旨在防止长期冠状病毒疾病。因COVID-19住院的参与者出院后将使用两种药物中的一种：阿哌沙班(apixaban)，一种可能降低危险血栓风险的抗凝剂；还有阿托伐他汀，一种抗炎药。在美国，国家卫生研究院正在资助现有药物的试验，这些药物可让轻度COVID-19患者在家服用。参与者将被跟踪90天，测试药物对长期症状的影响。

最后一个问题是，COVID-19疫苗可能发挥什么作用。尽管它们中有许多可以预防死亡和严重疾病，但科学家尚不知道它们能否预防冠状病毒长期疾病。

疫苗对长期COVID-19疾病的人有什么影响?

英国一项针对800多名长期冠状病毒疾病者的调查(该调查尚未经过同行评审)在5月份报告称，57%的人在注射第一剂疫苗后症状总体改善，24%没有变化，19%症状恶化。今年4月，Akrami的团队展开了一项系统的调查，揭示更多的真相。“人们需要接种疫苗来摆脱大流行，但我们需要首先解决他们的担忧，即疫苗是否有用，还是无帮助，抑或是有害。”

类似地，耶鲁大学的免疫生物学家Akiko Iwasaki招募了长期未接种COVID疫苗的人，以便她和她的同事可以追踪他们的身体对疫苗的反应。她假设疫苗可以通过消除任何病毒或残留在体内的病毒，或通过重新平衡免疫系统来改善症状。

冠状病毒长期患者只希望有效的东西。“我们怎样才能做的更好?””Hastie问道，“这就是我们想知道的。”

（Michael Marshall/生物通编译）

原文检索：The four most urgent questions about long COVID (nature.com)