首次发现人脑中复制的人类朊病毒的表面特征

【字体: 时间:2021年06月21日 来源:PLOS Pathogens

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  美国凯斯西储大学(Case Western Reserve University)研究朊病毒的研究人员首次发现了人脑中负责复制的人类朊病毒的表面特征。

  

 

   

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美国凯斯西储大学(Case Western Reserve University)研究朊病毒的研究人员首次发现了人类朊病毒在大脑中复制的表面特征。朊病毒是一种异常折叠的蛋白质,会导致致命的不治疾病。

这项研究的最终目标是帮助设计一种阻止人类朊病毒疾病的策略,并最终将新的方法应用于治疗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病。

科学家们尚未发现阿尔茨海默氏症的确切病因,但基本上同意蛋白质问题在其出现和发展中发挥了作用。在美国,阿尔茨海默氏症折磨着超过600万人,阿尔茨海默氏症协会估计,今年他们的治疗费用预计将达到3550亿美元。

研究是在病理学系的萨法尔实验室、凯斯西储大学医学院的蛋白质组学和生物信息学中心以及纽约布鲁克海文实验室的凯斯西储同步加速器生物科学中心完成的。凯斯西储医学院(Case Western Reserve School of Medicine)病理、神经学和神经科学教授Jiri Safar领导了这项工作。《PLOS Pathogens》6月17日发表了一篇题为《Structurally distinct external domains drive replication of major human prions》的报告。

朊病毒最早是在20世纪80年代末被发现的,作为一种含蛋白质的生物制剂,它可以在没有核酸的活细胞中自我复制。通过医学传播的人类朊病毒疾病——以及牛海绵状脑病(BSE,“疯牛病”)朊病毒在动物中的传播——对公共卫生的影响,极大地加速了自我复制蛋白质的新科学概念的发展。

人类的朊病毒可以与大脑中邻近的正常蛋白质结合,并造成微小的孔。本质上,它们将大脑变成海绵状结构,并导致痴呆和死亡。这些发现引发了关于类朊病毒机制是否与人类其他神经退行性疾病的起源和传播有关的持续科学辩论。

Safar说:“人类朊病毒疾病是最具异质性的神经退行性疾病,而且越来越多的研究表明,它们是由不同的人类朊病毒株引起的。然而,人类朊病毒的结构研究却落后于啮齿动物实验室朊病毒的最新进展,部分原因是它们复杂的分子特征和调查疾病所必需的令人望而却步的生物安全要求,而疾病总是致命且无治疗方法。”

研究人员开发了一个新的三步研究人类朊病毒的过程:

 

  • 人类大脑衍生的朊病毒首次暴露于高强度同步X射线束中。这种光束产生了羟基自由基,通过短时间的光爆发,选择性地、渐进地改变了朊病毒的表面化学成分。这种光源的独特特性包括其巨大的强度;它比从太阳到地球的光要亮数百万倍。

  • 用抗朊病毒抗体监测短脉冲光对朊病毒的快速化学修饰。抗体可以识别朊病毒的表面特征,而质谱可以识别朊病毒特异性的具体位置,基于株的差异,提供了对朊病毒缺陷更精确的描述。

  • 然后让发光的朊病毒在试管中复制。随着同步加速器对朊病毒的修饰,它们的复制活性逐渐丧失,这有助于识别负责朊病毒在大脑中复制和繁殖的关键结构元素。

 

医学院负责研究的副院长、这项研究的共同研究者Mark Chance说:“这项工作是识别反映不同诊断和侵略性的朊病毒之间差异的结构重要性位点的关键第一步。因此,我们现在可以设想设计小分子与这些成核和复制位点结合,并阻止人类朊病毒疾病在患者中的进展。”

Chance说,这种结构方法也提供了一个模板,用于在其他疾病(如阿尔茨海默氏症)中识别错误折叠蛋白质上的重要结构位点,这涉及蛋白质在细胞间以类似朊病毒的方式繁殖。

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