对乙酰氨基酚毒性损伤后的肝脏再生

【字体: 时间:2021年06月22日 来源:Science Translational Medicine

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  一种被认为能够治疗对乙酰氨基酚中毒引起的肝损伤的信号蛋白实际上可能使其恶化。相反,新加坡科学家发现,阻止其影响可能是前进的道路。

  

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杜克-新加坡国立大学医学院和新加坡国家心脏中心(NHCS)的科学家与新加坡和英国的同事合作,研究表明,人类形式的信号蛋白白介素11 (IL-11)对人类肝细胞具有破坏性影响,这推翻了先前的假说,即IL-11可能有助于因扑热息痛(对乙酰氨基酚)中毒而受损的肝脏。上周发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的这一发现表明,阻断IL-11信号传递可能具有恢复作用。

扑热息痛,也叫对乙酰氨基酚,是一种广泛使用的非处方止痛药,过量使用会导致严重的肝损伤甚至死亡。在新加坡,扑热息痛是最常见的有毒药物,而在英国,每年有5万人因扑热息痛中毒而到急诊室就诊。他们可以用一种叫做N-乙酰半胱氨酸的药物治疗,如果在服药过量的8小时内服用。但是,如果再长时间,唯一的办法可能就是肝移植。

为了找到治疗这种疾病的方法,科学家们一直在小鼠身上进行研究。他们的调查显示,过量的扑热息痛会消耗肝脏的抗氧化剂。这导致线粒体蛋白质的损伤,引发一系列导致肝损伤和肝细胞死亡的事件。进一步的研究表明,以抗体药物的形式给予抗Il-11治疗不仅逆转了肝损伤,而且支持肝再生并促进了肝损伤小鼠的存活。这就引出了抗Il-11疗法可以帮助治疗对乙酰氨基酚中毒的想法。

杜克大学-新加坡国立大学心血管和代谢疾病(CVMD)项目的助理教授Anissa Widjaja说:“我们最近发现,IL-11实际上在一种被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的脂肪肝疾病中损害肝细胞功能。这让我们想要更详细地研究扑热息痛毒性小鼠模型中发生了什么。”

根据国家实验室动物研究咨询委员会(NACLAR)的指导方针,他们采用了一个动物模型,在对乙酰氨基酚有毒性的小鼠中发现了高水平的IL-11。进一步的研究表明IL-11参与了导致肝细胞死亡的通路的激活。令人惊讶的是,他们发现小鼠的肝脏对人类或小鼠IL-11的反应不同。人型对肝损伤有保护作用,而小鼠型则导致肝细胞死亡。当人IL-11被给予具有扑热息痛毒性的小鼠时,它与内源性小鼠IL-11竞争,阻断其受体。正是这种阻断作用保护了肝脏免受损害。使用相同种类的IL-11是有害的,因为它没有导致这种竞争和由此产生的阻断效应。

“这意味着IL-11实际上是一种肝毒素,”该研究的通讯作者 Stuart Cook教授说。“我们发现,用抗体阻止其细胞受体可以帮助肝脏受伤后再生。这一发现可能对治疗药物性肝衰竭有意义,如果不能进行肝移植,药物性肝衰竭可能会导致死亡。”

这项研究为由Cook教授领导的有关IL-11的研究增添了新的内容。Cook教授是一位领先的专家,多年来一直致力于这一重要信号蛋白的研究。2017年,他共同创立了新加坡Enleofen Bio,作为NHCS、SingHealth和Duke-NUS的子公司,旨在开发用于治疗人类纤维炎性疾病的一流抗体疗法。2019年,全球领先的纤维化疾病治疗和治疗性抗体制药公司勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)获得Enleofen抗Il-11平台的独家许可。

杜克大学-新加坡国立大学研究部高级副院长Patrick Casey教授评论道:“来自基础研究的新见解使科学家不仅能够测试假设,而且在证据推翻先前假设时也能实现航向正确。Cook教授和他的团队是IL-11领域的领先专家,他们的最新发现再次推进了我们对这一研究领域的理解。”

该研究团队目前正在研究IL-11是否能阻碍其他器官(如肾脏)的再生,以及它是否参与了随着年龄增长而丧失的组织功能。

原文检索:Redefining IL11 as a regeneration-limiting hepatotoxin and therapeutic target in acetaminophen-induced liver injury



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