香港大学：银基抗菌剂可以作为抗生素佐剂来对抗耐药金黄色葡萄球菌

一个研究小组发现，银基抗菌剂可以通过破坏关键蛋白质的功能来靶向多种生物途径，从而有效地对抗耐抗生素的金黄色葡萄球菌，并且可以进一步利用银基抗菌剂来提高传统抗生素的疗效，以及使耐甲氧西林的葡萄球菌重新敏感金黄色葡萄球菌（MRSA）对抗生素的敏感性。

　　

该研究解决了银在金黄色葡萄球菌中的分子靶点长期存在的问题，为银的可持续细菌敏感性提供了见解，为对抗抗菌素耐药性提供了新的途径。这项突破性的发现发表在优秀的多学科科学期刊《Nature Communications》上。

背景

抗生素是用来杀死细菌和治疗细菌感染的药物。当细菌对这些药物的滥用或过度使用做出调整时，抗生素耐药性就会发生，它已经成为这个时代最大的公共卫生挑战之一。在美国，每年至少有280万人患上抗生素耐药性感染，超过3.5万人因此死亡。

金黄色葡萄球菌是一种圆形的革兰氏阳性细菌，对人类是一种危险的、多病况的病原体，据估计约30%的人类是无症状的鼻部和长期携带者。但葡萄球菌也是多种疾病的病原体，如皮肤感染、食物中毒、骨/关节感染和菌血症，从亚急性浅表皮肤感染到危及生命的败血症。在发病率上升的同时，耐药性菌株也在增加，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA。此外，由于严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-COV-2)感染患者大量使用抗生素，COVID-19大流行的爆发可能进一步增加抗菌素耐药性。鉴于耐药金黄色葡萄球菌的迅速出现，但抗生素开发管道的缺乏，迫切需要替代策略来对抗耐药金黄色葡萄球菌。

重要发现

金属离子由于其固有的广谱抗菌特性和较少的耐药性，历来被用作抗菌剂。人们对重振金属基化合物作为有希望解决抗菌素耐药性危机的替代品越来越感兴趣。银离子(Ag+)和银纳米颗粒(AgNPs)作为抗菌药物已经使用了几个世纪，目前仍广泛应用于医疗保健和食品行业。此前，该团队建立了一个名为LC-GE-ICP-MS的技术平台，系统地鉴定大肠杆菌中的Ag+蛋白质组，并开发了一种名为代谢组重编程的策略，以提高抗菌金属药物的功效(PLoS Biol., 2019, 17, e3000292; Chem. Sci., 2019, 10, 7193-7199; Chem. Sci., 2020, 11, 11714-11719)。

在这项研究中，利用LC-GE-ICP-MS定制方法，该团队在全细胞范围内成功分离并鉴定了38个真确的金黄色葡萄球菌Ag+结合蛋白(Ag+-蛋白质组)。结合生物信息学分析和系统生化特征，他们证明Ag+通过靶向多种蛋白来利用猎枪作用，从而干扰多种途径，包括糖酵解、氧化戊糖磷酸途径(oxPPP)和活性氧(ROS)应激防御系统。对金黄色葡萄球菌发挥杀菌作用。进一步研究发现oxPPP是Ag+在金黄色葡萄球菌中作用的重要通路，6PGDH是Ag+抑制金黄色葡萄球菌作用的关键酶。他们以底物结合和银结合的形式解析了金黄色葡萄球菌6PGDH的第一个晶体结构，发现Ag+通过在活性位点上靶向组氨酸185并改变其催化口袋来消除6PGDH的酶活性。本研究解决了长期以来关于银对金黄色葡萄球菌的分子靶点和作用方式的问题。银通过多种途径的独特作用模式，使其无法选择耐银的金黄色葡萄球菌，因此具有抗金黄色葡萄球菌的可持续疗效。

基于已发现的分子机制，他们进一步证明Ag+/AgNP可以增强广泛抗生素的疗效，使MRSA对抗生素重敏，并减缓金黄色葡萄球菌耐药性的进化。因此，抗生素与银或其他金属化合物或纳米材料的结合可能是抑制抗生素选择效应的一个很有前途的策略，从而预防一级抗生素耐药性的发生，延长常规抗生素的使用寿命，缓解当前抗生素耐药性危机。

Journal Reference:

Haibo Wang, Minji Wang, Xiaohan Xu, Peng Gao, Zeling Xu, Qi Zhang, Hongyan Li, Aixin Yan, Richard Yi-Tsun Kao, Hongzhe Sun. Multi-target mode of action of silver against Staphylococcus aureus endows it with capability to combat antibiotic resistance. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-23659-y