Nature阻断这个新基因，可以防止器官纤维化

格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的研究人员发现了心脏纤维化的一个主开关。他们发现，当心脏承受压力时，被称为成纤维细胞的基因MEOX1就会被激活，刺激纤维化。他们发表在《自然》(Nature)杂志上的新研究表明，阻断这种基因可以防止心脏和其他器官的纤维化，纤维化的器官随着时间的推移也可能因硬化而衰竭。

　　

 

   

格莱斯顿研究所的科学家发现了一种可以防止心脏纤维化的基因。

健康的心脏是一个柔韧的、不断移动的器官。但在受伤、心血管疾病或衰老等压力下，心脏会在一种称为纤维化的过程中变厚变硬，这种过程涉及弥漫性瘢痕组织。减缓或停止纤维化以治疗和预防心力衰竭一直是心脏病学家的目标。

现在，格莱斯顿研究所的研究人员发现了心脏纤维化的一个主开关。他们发现，当心脏承受压力时，被称为成纤维细胞的基因MEOX1就会被激活，刺激纤维化。他们发表在《自然》(Nature)杂志上的新研究表明，阻断这种基因可以防止心脏和其他器官的纤维化。

“有了这些发现，我们可能有了一种全新的方法来停止影响全球2400万人的缓慢但稳定的心力衰竭进程，”医学博士、格莱斯顿的总裁和高级研究员、该研究的资深作者Deepak Srivastava说。“目前，我们没有任何药物可以有效预防纤维化。”

成纤维细胞是正常器官修复和完整的关键;它们是结缔组织中最丰富的细胞，聚集在身体损伤或疾病的部位。在许多情况下，他们的存在是有益的。它们帮助启动免疫反应，介导炎症和重建组织。但在慢性疾病中，活化的成纤维细胞可以不断地产生疤痕组织，阻碍正常器官功能。

研究人员知道，在患有心脏病的小鼠中，阻断一类名为BET的蛋白质可以减缓纤维化，改善心脏功能，尽管不清楚心脏中哪种细胞类型受到了影响。他们还知道BET蛋白在身体的许多重要功能中都是必需的，包括正常的免疫功能。

Srivastava说:“用BET抑制剂治疗心力衰竭患者是一种大锤疗法，我们可能会预防纤维化，但我们可能也会在这个过程中破坏整个身体的许多其他关键细胞功能。”她也是一名儿科心脏病专家，也是加州大学旧金山分校(UCSF)儿科系的教授。“我们的希望是，如果我们能够了解BET在心脏中工作的精确机制，我们就可以锁定更小的副作用目标。”

Srivastava的小组研究了发生心力衰竭的小鼠，并每天给它们服用一种BET抑制剂，持续1个月。研究人员使用单细胞RNA测序和单细胞表观基因组学——可以揭示细胞中哪些基因是可获得的，并在任何给定时间被激活——来比较小鼠在治疗前、治疗中和治疗后的心脏细胞，并将这些结果与心脏功能联系起来。

这些技术使研究人员能够同时分析数千个细胞，并根据它们特定的细胞类型进行分离。多亏了与格莱斯顿的Katie Pollard博士实验室的密切合作，他们开发了新的计算方法来从他们的分析产生的大量数据中学习。

虽然科学家们没有发现心肌细胞的显著变化，但他们观察到，这种治疗导致了心脏成纤维细胞的显著变化，这代表了人类心脏中超过一半的细胞。

特别是，研究人员发现，MEOX1基因在心力衰竭的小鼠中非常活跃，而当使用BET抑制剂治疗小鼠时，其水平显著下降。此外，MEOX1水平与成纤维细胞的活化相关;当该基因被激活时，成纤维细胞更善于制造疤痕组织。事实上，MEOX1似乎是成纤维细胞活化的“主调节器”，控制着数千种其他导致纤维化的基因。

“MEOX1是一种已知的在早期发育中很重要的基因，但我们对它在成人疾病中的作用知之甚少，所以我们的发现相当令人惊讶，”Michael Alexanian博士说，他是格拉德斯通博士后学者，也是这项新研究的第一作者。

这些发现指向了DNA中受BET控制的精确部分，这部分负责在疾病状态下开启MEOX1。科学家们利用CRISPR基因组编辑技术表明，删除这一小部分DNA可以阻止MEOX1在压力下被激活。

该研究小组进一步证明，阻断MEOX1的激活与BET抑制剂具有相同的效果——它阻断成纤维细胞的激活。研究人员还研究了其他通常会因疾病而纤维化的器官，发现细胞压力导致人肺、肝和肾成纤维细胞中MEOX1水平升高。

“纤维化的范围远不止心脏;它会影响许多其他器官，”Srivastava说。“我们希望这一发现为减缓或阻止多种情况下的纤维化提供了途径。”

还需要更多的研究来证明阻断MEOX1是否对人类有治疗价值。斯利瓦斯塔瓦和他的同事现在正在进行更多的研究，以更好地了解MEOX1在心脏病和心力衰竭中的长期作用。

“协调努力设计新颖的治疗心脏衰竭,研究人员正在寻找分子线索作为治疗目标,“国家心脏、肺和血液研究所的心血管科学部门的Bishow Adhikari博士说。“这些发现提供了大量信息，让研究人员更接近于推进新的治疗策略，更好地预测和治疗心脏病。”

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