肝脏——预防治疗2型糖尿病的关键

研究人员认为，肝脏可能是新的预防性2型糖尿病治疗的关键。

　　

如今，2型糖尿病的发病率是1型糖尿病的24倍。美国亚利桑那大学(University of Arizona)的研究人员表示，肥胖率和2型糖尿病发病率的上升是相关的，需要新的治疗方法。他们认为，肝脏可能是创新治疗方法的关键。

“目前所有治疗2型糖尿病的药物都以降低血糖为主要目标。因此，他们只是在治疗症状，就像通过退烧来治疗流感一样。”亚利桑那大学农业和生命科学学院副教授、BIO5研究所成员Benjamin Renquist说。“我们需要另一个突破。”

在《Cell Reports》最新发表的两篇论文中，Renquist和来自圣路易斯华盛顿大学、宾夕法尼亚大学和西北大学的研究人员概述了2型糖尿病治疗的新目标。

Renquist的研究实验室致力于解决与肥胖相关的疾病，在过去的九年里，他一直致力于更好地了解肥胖、脂肪肝和糖尿病之间的关系，特别是肝脏如何影响胰岛素敏感性。

Renquist说:“众所周知，肥胖是2型糖尿病的一个原因，长期以来，我们已经知道，肝脏中的脂肪含量会随着肥胖而增加。随着肝脏脂肪的增加，糖尿病的发病率也会增加。”

Renquist说，这表明肝脏中的脂肪可能导致2型糖尿病，但肝脏中的脂肪如何导致身体对胰岛素产生抵抗或导致胰腺过度分泌胰岛素仍是一个谜。

Renquist和他的合作者专注于脂肪肝，测量肥胖动物模型中肝脏释放的神经递质，以更好地了解肝脏如何与大脑沟通，从而影响肥胖和糖尿病的代谢变化。

“我们发现肝脏中的脂肪增加了抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的释放，”Renquist说。“然后我们确定了GABA合成的途径，以及负责肝脏GABA生成的关键酶——GABA转氨酶。”

GABA是一种天然存在的氨基酸，是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，这意味着它减少了神经活动。

神经提供了大脑和身体其他部分沟通的管道。Renquist解释说，这种交流不仅是从大脑到其他组织，也从组织回到大脑。

当肝脏产生GABA时，它会减少从肝脏到大脑的神经的活动。因此，脂肪肝通过产生GABA，减少了大脑的放电活动中枢神经系统能感觉到这种放电的减少，从而改变影响葡萄糖稳态的传出信号。

为了确定肝脏GABA合成增加是否导致胰岛素抵抗，Renquis实验室的研究生Caroline Geisler和Susma Ghimire在2型糖尿病动物模型中从药理学上抑制肝脏GABA转氨酶。

宾夕法尼亚大学的博士后研究者和论文的主要作者Geisler说：“抑制过多的肝脏GABA分泌可以在几天内恢复胰岛素敏感性。长期抑制GABA转氨酶导致食物摄入减少和体重减轻。”

研究人员希望确保这一发现能推广到人类身上。Renquist实验室的研究技术人员Kendra Miller发现，GABA转氨酶附近的基因组变异与2型糖尿病有关。与华盛顿大学的研究人员合作，研究人员表明，在胰岛素抵抗的人群中，肝脏中高表达的基因参与了GABA的产生和释放。

这项发现是亚利桑那生物医学研究委员会资助的临床试验的基础，该试验将研究一种市售的食品和药物管理局批准的GABA转氨酶抑制剂的使用，以改善肥胖人群的胰岛素敏感性。

“一个新的药理靶点仅仅是应用的第一步，”Renquist 说。“我们离进入药房还有好几年的路要走。肥胖危机的严重程度使这些有希望的发现成为重要的第一步，我们希望最终会影响我们家人、朋友和社区的健康。”

Caroline E. Geisler, Susma Ghimire, Stephanie M. Bruggink, Kendra E. Miller, Savanna N. Weninger, Jason M. Kronenfeld, Jun Yoshino, Samuel Klein, Frank A. Duca, Benjamin J. Renquist. A critical role of hepatic GABA in the metabolic dysfunction and hyperphagia of obesity. Cell Reports, 2021; 35 (13): 109301 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109301