Nature探讨研究新热点：癌症相分离

北卡罗来纳大学的科学家发现促进癌症发展的新机制

　　

北卡罗来纳大学教堂山分校和Lineberger综合癌症中心的研究人员发现了一种激活特定基因，导致癌症发展的新机制。

他们指出，融合两个不相关基因的突变可以促进类似于油和水混合，但不融合时观察到的过程。该过程称为液-液相分离，发生在细胞核内，并能够形成具有各种物理特性的隔室，这些隔室可以促进癌症，例如急性白血病。

这一研究结果6月23日在线发表在Nature杂志上。

什么是相分离？

2009年，Hyman和Brangwynne在Science发表了题为：Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation 的文章，提出了细胞内有相分离，这个过程可以提供一种特定的方式让细胞内的特定分子聚集起来，从而在“混乱的”细胞内部形成一定“秩序”。

近几年的研究表明，液-液相分离（LLPS：liquid-liquid phase separation）可能是细胞形成无膜细胞器的物理化学基础。此后，相分离领域逐渐成为生命科学领域研究的热点，相关的文章近年来呈现井喷似的增长。

相分离在癌症中的作用

“相分离及其在癌症中的作用一直是了解这种疾病的一个缺失的难题，”研究论文主要作者，Lineberger综合癌症中心Greg Wang博士说，“这一发现是最早将相分离与癌症形成联系起来的发现之一。”

这一发现为连接生物学和物理学的复杂、多步骤过程带来了新的见解。为了帮助解开这一过程，研究人员在携带名为 NUP98-HOXA9 的常见基因融合的癌细胞中进行了实验。这种异常融合仅存在于白血病患者的血细胞中。

文章另外一位作者Douglas H. Phanstiel 博士解释说，“因为在其他恶性肿瘤中观察到了类似的基因融合，所以我们阐明的机制也可以解释其他类型的癌症，我们相信我们的研究可以开辟新的创新途径来攻击癌细胞。”

在 NUP98-HOXA9 产生的蛋白质内是非结构化的延伸，称为无序结构域（intrinsically disordered regions，IDRs，生物通注）。 IDR 的作用一直是个谜，但研究人员发现，当 NUP98-HOXA9 蛋白在细胞核中达到临界浓度时，IDR 会促进它们液-液相分离，从而导致 NUP98-HOXA9 被定相或分隔。

“液-液相分离改变 NUP98-HOXA9 蛋白行为的方式是使它们与靶基因的结合更强，NUP98-HOXA9 蛋白的 DNA 结合在相分离时会产生一种独特的模式，称为‘超级增强子’。 NUP98-HOXA9 蛋白与 DNA 的更强的、超级增强子样结合导致该因子的活性更强，这是形成侵袭性血癌的基础。”

“从理论上讲，一种专门破坏或溶解由 NUP98-HOXA9 形成的相分离液滴的药物可能是一种治疗剂，我们希望研究针对相分离的可能治疗剂，因为我们知道这个过程也会影响神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏症，这种疾病患者在大脑中积聚的斑块可能部分是由于液-液相分离，”Wang博士说。

相分离与染色质环

研究人员还发现，相分离可以通过创建染色质环来影响基因组的三维结构，染色质环组织基因组并帮助控制哪些区域活跃，哪些不活跃。但是，这种结构的改变在异常形成时会导致人类疾病。

“我们的发现是通过相分离形成染色质环的第一个明确证据，这种新的环似乎通过将染色质的调控区域与癌症基因连接起来，从而增加了癌症基因的表达和致死率，推动了癌症的发展。”

总之，基于这项最新的研究发现，现在可以更好地理解细胞内生物学、物理学和遗传学之间复杂的相互作用。在实验室中进行了大部分实验后，科学家们希望能够在不久的将来研究生物体和其他疾病过程的相关重要方面。

（生物通：万纹）

原文链接：

http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5

Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development