基因疗法有可能在“舞蹈症”早期阶段遏制疾病发展

　　

 

   

来自特定基因型和治疗组的小鼠大脑代表性脑血容量图。最上面一行显示的是原始图像

在一项针对小鼠的新研究中，约翰·霍普金斯医学院的研究人员报告说，使用MRI扫描测量大脑的血量可以作为一种非侵入性的方法，潜在地跟踪早期亨廷顿氏症(一种攻击脑细胞的神经退行性疾病)基因编辑疗法的进展。研究人员说，在病人开始出现症状之前，通过识别和治疗已知导致亨廷顿舞蹈病的突变，这类基因疗法可能会减缓疾病的进展。

该研究结果发表在5月27日的《Brain》杂志上。

“这项研究的令人兴奋之处在于，它提供了一个机会，可以在患者开始出现症状之前，识别出一种可靠的生物标志物，追踪基因疗法的潜在成功，”约翰霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)精神病学和行为科学教授、转化神经生物学实验室主任 Wenzhen Duan说。“这种生物标记物可以促进新疗法的开发，并帮助我们确定启动这些疗法的最佳时间。”

亨廷顿氏舞蹈症是一种罕见的遗传疾病，由人类第4号染色体上的一个被称为“亨廷顿huntingtin”的单缺陷基因引起。这种基因会从父母那里遗传给孩子——如果父母中有一人携带这种突变，每个孩子都有50%的几率遗传这种基因。亨廷顿氏症没有治愈的方法，会导致情绪紊乱、智力丧失和运动失控。由于基因检测，人们可以在症状出现之前很久就知道自己是否患有这种疾病，但症状通常发生在40多岁或50多岁。

在这项研究中，Duan和她的团队与肯尼迪克里格研究所的同事合作，后者开发了一种新方法，通过先进的功能性核磁共振扫描更精确地测量大脑的血量。通过扫描，他们可以绘制出小鼠大脑中被称为小动脉的小血管中的血流轨迹，这些小血管被设计成携带人类亨廷顿基因突变，这种突变反映了人类亨廷顿病的早期阶段。

Duan指出，亨廷顿氏症患者的大脑中存在许多已知的代谢变化，这些变化在疾病早期阶段引发了脑血容量反应。血容量是脑细胞供氧的关键标志，而脑细胞又为神经元的功能提供能量。但患有亨廷顿氏症时，大脑的小动脉血容量急剧减少，随着疾病的进展，由于缺氧，使神经元退化。

在一系列实验中，研究人员使用一种名为CRISPR的基因编辑技术抑制了小鼠huntingtin蛋白基因的突变。CRISPR是一种编辑基因组的工具，可以通过改变DNA序列来改变基因功能。然后，他们使用核磁共振扫描技术和其他测试，在一段时间内跟踪两组小鼠的大脑功能。在这两组小鼠中，他们剔除了有缺陷的基因序列，在对照组中，有缺陷的基因未被编辑。

该实验评估了3、6和9个月大时亨廷顿病突变小鼠大脑动脉血容量的异常轨迹(分别为症状前阶段、症状开始阶段和症状后阶段)。研究人员研究了抑制神经元中突变的huntingtin蛋白基因是否能在症状前阶段使改变的小动脉血容量正常化，以及在症状前阶段减少huntingtin蛋白基因的表达是否能延缓甚至阻止症状的发展。

“总的来说，我们的数据表明，脑动脉血容量测量可能是一个很有前途的非侵入性生物标志物，用于测试尚未出现亨廷顿病症状的患者的新疗法，”Duan说。“在这个早期阶段引入治疗可能会有长期的好处。”

当研究人员绘制了脑血容量的轨迹，并对3个月大的小鼠进行了大脑和运动测试，并将测试与对照组进行了比较，除了脑血容量，他们没有发现显著差异。然而，携带亨廷顿基因的小鼠的亨廷顿症状在6个月大时就开始了，在9个月时逐渐恶化，这表明在运动症状和脑细胞萎缩之前就发生了脑血容量的改变——这是该病的典型特征。

研究还发现，脑血容量的变化与亨廷顿氏舞蹈病患者开始出现症状前的脑血容量变化相似，随着症状的开始和疾病的进展，脑血容量的变化会逐渐减少。

研究人员还分析了3个月和9个月大时携带突变huntingtin基因的小鼠大脑小动脉血管的结构，发现症状前期血管节段的数量没有差异。然而，他们观察到，较小的血管密度增加，直径减小，这可能是一种血管反应，以补偿受损的神经元大脑功能。研究人员得出结论，这可能表明，受损的血管结构导致小动脉血容量降低，并可能损害症状阶段的补偿能力。

考虑到亨廷顿舞蹈病的症状不仅取决于脑细胞的丢失，还取决于神经元的退化，研究人员开始确定在小鼠的症状前阶段抑制亨廷顿基因是否能够延缓甚至阻止疾病的进展。为了做到这一点，研究人员在小鼠2个月大时将改变的huntingtin基因引入到神经元中，并在3个月大时评估结果(当时没有萎缩或运动缺陷)。

值得注意的是，研究人员说，huntingtin基因改变小鼠的脑小动脉血容量增加。这表明，在症状前期，小鼠脑血容量的改变很可能是由于活动或代谢中的神经元改变所致。

“我们的研究结果表明，在神经元开始退化和症状出现之前，小动脉脑血容量会发生显著变化，这进一步支持了脑血管功能改变是亨廷顿病早期症状的观点，”Duan说。她解释说，这些变化也表明有一个先兆症状治疗窗口来测试干预措施。虽然没有一种动物模型能复制人类亨廷顿氏病的所有症状，但这项研究为研究症状前期的功能变化提供了另一种系统。

在人类临床试验中进一步验证这些发现，将有助于在亨廷顿病患者开始出现症状之前，为他们制定有效的治疗干预措施。“我们的目标是延缓甚至可以完全预防亨廷顿氏病的出现。”

原文检索：Huntingtin silencing delays onset and slows progression of Huntington’s disease: a biomarker study

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